TEMA 6. ENFERMEDADES METABÓLICAS

Los errores endocrino-metabólicos son poco frecuentes, pero algunos de ellos importantes de detectar en la época neonatal precoz, ya que el inicio de un tratamiento adecuado los primeros días de vida puede condicionar mucho su evolución.

El programa estatal de cribado neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas tiene como objetivo principal identificar y tratar precozmente a los recién nacidos afectados. La intervención sanitaria adecuada, en el momento oportuno, reduce la morbilidad, la mortalidad y las discapacidades asociadas a dichas enfermedades.

Las enfermedades que forman parte del programa de cribado neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas de la cartera común de servicios asistenciales del Sistema Nacional de Salud y que se ofertan a todos los recién nacidos en España son:

• Hipotiroidismo congénito
• Fenilcetonuria
• Fibrosis quística
• Deficiencia de acil-coenzima A-deshidrogenasa de cadena media (MCADD)
• Deficiencia de 3-hidroxi-acil-coenzima A-deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD)
• Acidemia glutárica tipo I (GA-I)

Otras enfermedades como la galactosemia no están incluidas en este tipo de cribado, por lo que su sospecha clínica será fundamental para su detección precoz y tratamiento.

1. GALACTOSEMIA

Es una rara deficiencia enzimática del metabolismo de la galactosa, con un patrón hereditario autonómico recesivo. La enzima hepática que transforma la galactosa en glucosa se encuentra ausente, por lo que el bebé no es capaz de metabolizar la galactosa.

Los síntoma iniciales en el recién nacido son inespecíficos, presentando vómitos, rechazo de las tomas, letargo e ictericia. Sin tratamiento produce fallo hepático y daño cerebral.

El tratamiento se basa principalmente en una restricción de galactosa en la dieta. Debe alimentarse a los bebés con fórmulas especiales libres de galactosa, por lo que la lactancia materna está contraindicada. A pesar de su diagnóstico precoz y del tratamiento dietético, se dan complicaciones a largo plazo, posiblemente debido a que se producen daños en el período fetal.

2. FENILCETONURIA

Se trata de una enfermedad congénita autosómica recesiva en la que se produce un déficit enzimático que impide la metabolización del aminoácido esencial fenilalanina a tirosina, produciéndose un acúmulo de fenilalanina en el organismo que, no tratado, daña el sistema nervioso central ocasionando deficiencia mental. 

Inicialmente se suspenderá la lactancia materna o la fórmula de inicio, hasta conseguir unos niveles tolerables de fenilalanina plasmática en el recién nacido. Dado que la fenilalanina es imprescindible en una cantidad mínima para la vida humana, el tratamiento posterior consiste en restringir, no eliminar, de la dieta los alimentos que contienen más fenilalanina. Desde que hacia 1980 se supo que la leche materna tiene menor concentración de fenilalanina que la leche de fórmula, la lactancia materna, suplementada con fórmulas especiales libres de fenilalanina, se considera hoy en día un método indicado de alimentación para lactantes afectos de fenilcetonuria, siendo menor la cantidad de leche especial necesaria en estos niños. Se deben realizar controles plasmáticos frecuentes, que permitirán ir variando la cantidad de fórmula especial ofertada en cada toma antes del pecho o el número diario de tomas de leche materna. Más de la mitad de la dieta puede llegar a ser de leche materna. En caso de usarse fórmula de inicio, la cantidad que el bebé pueda tolerar será menor. 

3. FIBROSIS QUÍSTICA

La fibrosis quística es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva que afecta principalmente a los pulmones, y en menor medida al páncreas, hígado e intestino, provocando la acumulación de moco espeso y pegajoso en estas zonas. Es uno de los tipos de enfermedad pulmonar crónica más común en niños y adultos jóvenes, y es un trastorno potencialmente mortal.

Antes del cribaje neonatal de fibrosis quística era frecuente que la enfermedad se detectara al constatar retraso en la eliminación de meconio del recién nacido secundario a una entidad llamada íleo meconial, que ocurre en el 10 % de los recién nacidos con fibrosis quística, y que consiste en la dificultad para la eliminación del meconio debido a su mayor densidad, pudiendo provocar cuadro de pseudoclusión intestinal. 

La afectación del páncreas comienza desde la vida fetal, entre la 28 y 32 semanas de gestación, con la detención del desarrollo acinar. Al año de edad se ha producido ya destrucción acinar avanzada con sustitución por tejido fibroso y grasa. Posteriormente desaparecen del todo los conductillos, los ácinos, los lóbulos e islotes pancreáticos, siendo sustituidos por zonas atróficas. Estos cambios tardíos pueden contribuir a la formación de quistes y calcificaciones.

Las manifestaciones clínicas de la alteración pancreática se deben a la pérdida de la función de los acinos y de los conductos. Se reduce la secreción de agua, bicarbonato y enzimas, dando lugar a una maldigestión de grasas y proteínas, que es la causa de las manifestaciones gastroenterológicas más floridas, como la diarrea crónica con esteatorrea, creatorrea y disminución de la absorción de vitaminas liposolubles.

Se recomienda especialmente la leche materna ya que la lipasa de la leche materna, junto con la lipasa gástrica, que es normal en estos niños, ayuda a absorber eficientemente las grasas, además de protegerles de las infecciones a las que se encuentran especialmente predispuestos.

4. HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL

Casi todos los recién nacidos desarrollan niveles elevados de bilirrubina indirecta respecto a los niveles normales del adulto. A medida que aumentan los niveles, puede aparecer la coloración amarillenta en la piel (ictericia), sobre todo a partir de niveles superiores a 5 mg/dl en sangre.

4.1. Etiología

La ictericia fisiológica, es una situación muy frecuente en el neonato a término, y se caracteriza por ser monosintomática (no asocia otros síntomas), fugaz (dura 2 a 7 días) y leve (inferior a 13 mg/dl si el recién nacido es alimentado con fórmula o 15 mg/dl si es alimentado con lactancia materna).

Se produce por el recambio aumentado de glóbulos rojos en el recién nacido, debido a su mayor cantidad y menor vida media, unido a un aclaramiento disminuido, principalmente debido a la deficiencia de la enzima hepática uridindifosfato glucuronosiltransferasa (su actividad a los 7 días de vida es del 1% respecto a la actividad de esta enzima en el adulto). Hay también un aumento en la circulación enterohepática de bilirrubina a medida que aumenta la cantidad de bilirrubina no conjugada debido a la conversión bacteriana limitada de bilirrubina conjugada en urobilina, lo que permite una mayor desconjugación por la beta-glucuronidasa en la mucosa intestinal.

La lactancia materna, la hipogalactia primaria o secundaria, la poliglobulia o la reabsorción de hematomas presentes al nacimiento pueden aumentar esta hiperbilirrubinemia fisiológica, convirtiéndola en hiperbilirrubinemia fisiológica de curso anómalo, pudiendo precisar tratamiento. En estos casos la hiperbilirrubinemia suele resolverse antes de las 2 semanas de vida, pudiendo prolongarse hasta las 3 semanas en recién nacidos amamantados.

La hiperbilirrubinemia en los primeros días de vida puede también responder a la isoinmunización Rh o isoinmunizaciones de grupo. Otras causas posibles pueden ser las anemias hemofílicas de distintas causas, las infecciones del recién nacido o las infecciones intrauterinas. Deben considerarse otros diagnósticos en ictericias con elevación de la bilirrubina directa o de aparición tardía más allá de los 7 días de vida.

La medición de bilirrubina transcutánea medida en la zona esternal tiene buena correlación con la bilirrubina sérica, y es un método muy útil de cribado, incluso en prematuros. En caso de sospecha de hiperbilirrubinemia que pueda precisar tratamiento se comprobará el valor con la determinación de bilirrubina en sangre.

4.2. Prevención de la hiperbilirrubinemia

Los bebés alimentados al pecho tienen un mayor riesgo de presentar hiperbilirrubinemia que los alimentados con fórmula, pero los riesgos conocidos de desarrollar una encefalopatía aguda por bilirrubina son tan pequeños que los beneficios de la lactancia superan con creces ese pequeño aumento de riesgo. Además, el primer abordaje para mitigar la hiperbilirrubinemia asociada a la lactancia es asegurar que esta se realice satisfactoriamente. El inicio temprano de la lactancia materna exclusiva y el apoyo a dicha lactancia previene la aparición de hiperbilirrubinemia en rango de tratamiento si se consigue mantener un adecuado nivel de hidratación del recién nacido. El uso de suplementos con leche materna extraída, leche proveniente de un banco de leche humana o fórmula (en ese orden de preferencia) debe limitarse a bebés con una pérdida ponderal superior al 10% tras haber intentado corregir los problemas para la lactancia, en casos de insuficiencia  en la producción o transferencia de leche documentada después de haber intentado  aumentar esa producción o mejorar esa transferencia, o en caso de evidencia de deshidratación definida por alteraciones analíticas (diselectrolitemias) y evidencia clínica de deshidratación significativa (pérdida de la turgencia de la piel, fontanelas hundidas, boca seca, etc.). Es importante dar información que ayude a las madres a la detección de las señales precoces de hambre para un buen funcionamiento de la lactancia. En algunas circunstancias (ej. bebé somnoliento, lactante prematuro, separación madre-hijo) las madres pueden beneficiarse con algunas intervenciones, tales como recomendaciones tempranas de estimulación, sea manual o con bomba, para optimizar el suministro de leche y prevenir el retraso en la activación secretora de la lactogénesis II.

Los lactantes pretérmino tienen mayor riesgo de hiperbilirrubinemia severa debido a su mayor probabilidad de presentar dificultades para la lactancia y a un retraso en la madurez del hígado que se manifiesta en su capacidad para conjugar bilirrubina. Esto frecuentemente se traduce en ictericia por inanición acompañada de altos niveles de bilirrubina. Si el prematuro 35-37 semanas manifiesta un comportamiento pobre para la lactancia o una ganancia de peso inadecuada, debe considerarse la posibilidad de ofrecer suplementación en pequeñas cantidades de forma adecuada, siempre después de la alimentación al pecho, hasta que inicie la ganancia ponderal.

4.3. Tratamiento de hiperbilirrubinemia excesiva

En caso de que la bilirrubina sérica llegue a concentraciones en rangos potencialmente tóxicos según las curvas establecidas, hay diferentes opciones de tratamiento disponibles. Todas las modalidades de tratamiento son compatibles con la continuación de la lactancia.

• Fototerapia: se realizará fototerapia intensiva en caso de obtener una determinación de bilirrubina sérica en rango según las siguientes curvas: En algunos centros es posible realizar la fototerapia en la misma habitación donde se encuentra la madre, siendo menos perjudicial para el proceso de lactancia, pero en otros centros esto no es posible y se requiere el ingreso de recién nacido en las unidades de neonatología. La lactancia materna debe ser continuada durante la fototerapia. La interrupción de la fototerapia por periodos de tiempo de hasta 30 minutos, sin parches en los ojos para permitir la lactancia, no altera la efectividad del tratamiento. También se puede usar la manta de fototerapia de fibra óptica, que, aunque parece ser menos efectiva, permite el amamantamiento y no requiere el uso de gafas protectoras. La concentración de bilirrubina total sérica debería ser medida entre 12 y 24 horas después de suspender la fototerapia para valorar el rebote de bilirrubina, especialmente en casos de prematuridad o hemólisis, no siendo necesario retrasar el alta hospitalaria para dicho control. 

• Aunque actualmente se recomienda que las unidades de neonatología sean abiertas las 24 horas del día y que los recién nacidos puedan ser acompañados por sus madres en todo momento, la realidad es el ingreso hospitalario dificulta la lactancia. Por este motivo algunos autores proponen la posibilidad de administrar suplementos de leche en pequeñas cantidades con una taza u otro dispositivo diseñado para la suplementación que evite la confusión pezón-tetina, como posible alternativa en caso de querer evitar esa separación, aunque es controvertido. Las fórmulas con proteínas hidrolizadas (fórmulas elementales) han demostrado ser más efectivas que la fórmula estándar en la prevención de la absorción intestinal de bilirrubina. No está indicada la administración de suplementos de leche en caso de optar por el ingreso y el tratamiento con fototerapia a no ser que se constante una pérdida ponderal que sugiera deshidratación, intentando siempre primero la suplementación con leche materna.
• Actualmente, en caso de sospecha de ictericia secundaria a la lactancia materna, no se recomienda su retirada temporal durante 24-48 horas propuesta en el pasado, dado el riesgo que supone para el mantenimiento de la lactancia. En caso de optar por esa decisión a pesar de no estar recomendado, los niveles de bilirrubina deben bajar rápidamente tras la retirada de la leche para poder hacer el diagnóstico de ictericia secundaria a leche materna. Normalmente, al reiniciar la lactancia, los niveles vuelven a subir, pero no al mismo nivel que previamente.

• No es necesaria la administración de fluidos endovenosos de forma rutinaria y se reservarán a casos de deshidratación, hipernatremia, incapacidad para la ingesta o niveles de bilirrubina cercanos a rango de exanguinotransfusión.

• En caso de no conseguir mantener los niveles de bilirrubina sérica por debajo de los niveles de riesgo de toxicidad neurológica, se recurrirá a la exanguinotransfusión. La exanguinotransfusión insiste en el reemplazo de parte de la volemia del recién nacido por sangre de donante. Se trata de un procedimiento agresivo que siempre intentará evitarse previamente mediante el uso de fototerapia intensiva, fluidoterapia y administración de gammaglobulina en caso de asociar isoinmunización por incompatibilidad Rh o de grupo. La indicación de exanguinotransfusión se realizará en base a las curvas descritas para dicho tratamiento.

Ilustración 11. Curva para el inicio de fototerapia en recién nacidos mayores de 35 semanas de gestación. Cogida de Maisels et.al. Hyperbilirubinemia in the newborn infant > or =35 weeks' gestation: an update with clarifications. Pediatrics. 2009 Oct;124(4):1193-8. 

Ilustración 12. Curvas para exanguinotransfusión en recién nacidos mayores de 35 semanas de gestación. Cogida de American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2004 Jul;114(1):297-316 

5. HIPOGLUCEMIAS

Durante la transición normal a la vida extrauterina, la concentración de glucosa en sangre en el recién nacido a término sano cae durante las dos primeras horas después del parto, alcanzando un nadir fisiológico que generalmente no es inferior a 40 mg/dl. Es importante diferenciar esta respuesta fisiológica de transición normal de los trastornos que provocan hipoglucemia persistente o recurrente, que si no se tratan pueden dar lugar a secuelas neurológicas o de desarrollo.

5.1. Diagnóstico

El principal problema a la hora de manejar la hipoglucemia del recién nacido es que no se ha establecido una concentración numérica precisa de glucosa en sangre y/o la duración de la hipoglucemia que predigan con precisión un resultado deficiente del desarrollo neurológico. Tampoco hay datos de que cualquier estrategia de manejo basada en el umbral de glucosa en sangre sea superior a otra en la prevención del riesgo neurológico a largo plazo.

Un estudio reciente, publicado en 2020, que compara el manejo de la hipoglucemia estableciendo el umbral tradicional de 45 mg/dl con un nuevo umbral en 35 mg/dl para iniciar tratamiento, no ha conseguido encontrar diferencias en el desarrollo neurológico ni motor por el momento, a los 18 meses de vida.

5.2. Cribado en recién nacidos de riesgo

No está indicada la determinación rutinaria de glucemia en el recién nacido sano en ningún momento, salvo que presente clínica compatible o se incluya entre los recién nacidos de riesgo.

Se consideran pacientes de riesgo los siguientes:

• Problemas relacionados con la madre: se consideran de riesgo los hijos de madre diabética, pregestacional o gestacional, o que hayan recibido tratamiento durante la gestación con determinados fármacos (propanolol, terbutalina o hipoglicemiantes orales).

• Problemas relaciones con el crecimiento fetal: recién nacidos de bajo peso para su edad gestacional, ya sea por ser pequeños o por haber presentado un retraso en el crecimiento intrauterino, recién nacidos grandes para su edad gestacional o recién nacidos prematuros.

• Pueden presentar hipoglucemias otros recién nacidos con determinadas patologías como encefalopatía hipóxico-isquémica, hipotermia, sepsis, shock, isoinmunización, policitemia, alteraciones de la línea media, etc.

Se iniciarán los controles a las 2 horas de vidas, nunca antes en recién nacidos asintomáticos, ya que son esperables niveles fisiológicamente bajos, y caeríamos en el sobrediagnóstico y la sobre-intervención. Posteriormente se realizarán controles cada 3-6 horas antes de las tomas. Se recomienda mantener dichos controles las primeras 12 horas de vida en recién nacidos grandes para la edad gestacional y en hijos de madre diabética, y hasta las 24-36 horas de vida en los recién nacidos con retraso del crecimiento intrauterino, pequeños o prematuros. En general, la recomendación es mantener niveles de glucemia superiores a 45 mg/dl, aunque actualmente se está estudiando la posibilidad de aceptar cifras más bajas.

5.3. Manejo

El amamantamiento temprano y exclusivo, satisface las necesidades nutricionales y metabólicas de los bebés sanos nacidos a término. Es importante el inicio precoz y exclusivo de la lactancia materna, fomentando el método piel con piel inmediato e ininterrumpido, que además ayudará a mantener la temperatura y a favorecer el establecimiento de la lactancia. Las tomas deben ser frecuentes, asegurando al menos 10-12 tomas en los primeros días de vida.

En caso de presentar factores de riesgo para la hipoglucemia y precisar controles, se realizarán encima de la madre, sin necesidad de separación entre la madre y el bebé. No está justificada la suplementación preventiva en recién nacidos de riesgo, en ninguna de sus formas.

En caso de presentar una determinación baja de glucemia, se recomendará el aumento de la frecuencia de las tomas a cada a 1-2 horas máximo. En caso de no ser posible o no ser suficiente se recomienda alimentar con 1-3 ml/kg (máximo 5 ml/kg) con leche materna extraía o fórmula si no se dispone de leche materna. No es adecuado administrar suero glucosado, práctica habitual en el pasado, debido a la cantidad insuficiente de energía que aporta y a su falta de proteínas, además de suponer un riesgo para el mantenimiento de la lactancia, ya que puede disminuir la ingesta. No se debe alimentar a la fuerza. Si el bebé está simplemente agotado y no realiza una buena ingesta, se puede valorar iniciar la administración nasogástrica con leche materna, pero observando atentamente los signos de intolerancia. En caso de persistir niveles bajos de glucemia, se iniciarán la terapia intravenosa, pudiendo seguir con la lactancia materna a demanda, en cualquier caso.

En recién nacidos con signos clínicos o con valores de glucosa en plasma inferiores a 25 mg/dl, se iniciará la administración intravenosa de solución de glucosa 10%, inicialmente con un bolo de 2 ml/kg y siguiendo con la perfusión endovenosa continua.  Se ajustará el ritmo intravenoso según niveles de glucosa en sangre, y se instará a la madre a ofrecer el pecho con frecuencia a pesar de la terapia.

Se debe tranquilizar explícitamente a las madres, asegurándoles que su leche no tiene nada malo y que la necesidad de suplementación suele ser siempre temporal. Es importante que la madre se extraiga leche, para poder administrarla al bebé en caso de ser necesario, ya que ayuda a la madre a confiar en su capacidad de alimentar al bebé y ayuda al establecimiento de la lactancia.

En madres con diabetes gestacional o con diabetes tipo I susceptibles de tener hijos con riesgo de hipoglucemia, se puede recomendar la extracción prenatal de calostro a partir de las 36 semanas de gestación, una o dos veces al día, siempre y cuando la estimulación no genere contracciones.

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