Tema 2. Patología hematológica pediátrica

2.1 INTRODUCCIÓN

En la edad pediátrica, aunque las infecciones son más comunes, los problemas hematológicos representan uno de los principales motivos de consulta.

La anemia se define como la reducción de la concentración de hemoglobina o de hematocrito, cuyas cifras normales dependen de la edad, sexo y raza. La anemia ferropénica es el trastorno hematológico más prevalente de la infancia, dentro de este apartado trataremos algunas hemoglobinopatías potencialmente graves para los pacientes pediátricos.

Relacionado con los trastornos de la coagulación, la causa más frecuente de alteración congénita de la hemostasia es la enfermedad de von Willebrand (EvW). Destacar que la hemostasia comprende un complejo sistema de reacciones en cadena, sinérgicas y coordinadas, cuya finalidad última es mantener la sangre fluida en el interior de los vasos sanguíneos. Para ello, existe un delicado equilibrio entre los factores procoagulantes y anticoagulantes.

La leucemia es el cáncer más frecuente en niños. Afecta a más de 350 niños al año en nuestro país, un tercio son menores de 4 años. La leucemia de todos los cánceres pediátricos representa el 30%, siendo la leucemia linfoblástica aguda B, la forma más común en niños (80% de los casos).

El trasplante de progenitores hematopoyéticos puede considerarse un procedimiento habitual, tanto en el tratamiento de enfermedades hematológicas, como en el de tumores sólidos. En los últimos años, se han producido una serie de avances clave que han permitido difundir su aplicación y mejorar sus resultados. En primera instancia, se ha profundizado en el conocimiento de la histocompatibilidad en el trasplante alogénico y se han desarrollado métodos que permiten seleccionar mejor a los donantes. Además, se han identificado nuevas fuentes de progenitores hematopoyéticos, como la sangre del cordón umbilical o la sangre periférica que se usan junto con la médula ósea. Finalmente, han mejorado el conocimiento y el tratamiento de la enfermedad injerto contra el huésped y las medidas de apoyo durante el periodo de inmunosupresión postrasplante que se producen en estos procedimientos.

2.2 ANATOMÍA

2.2.1 Anatomía general

PLASMA Y ELEMENTOS CELULARES DE LA SANGRE

La sangre constituye la cuarta parte del líquido extracelular, el medio interno que baña las células y actúa como amortiguador entre ellas y el medio externo. La sangre es la porción del medio extracelular que circula por el organismo y es responsable del transporte de sustancias desde una parte del cuerpo a otra. El volumen sanguíneo total en un adulto, de media, se encuentra entre 4,5 y 6 litros de sangre. Este volumen de sangre puede variar ligeramente según factores individuales como el peso, la altura, el sexo y los antecedentes personales. La estimación comúnmente aceptada, es que la sangre representa aproximadamente el 7-8% del peso corporal total de un adulto.

La cantidad de sangre en un niño suele ser proporcional a su peso corporal. La estimación típica es que los niños tienen alrededor de 80-85 mililitros de sangre por kilogramo de peso corporal. Sin embargo, es crucial reconocer que estas son generales y que puede haber variaciones significativas entre ellos. Además, a medida que los niños crecen, la cantidad de sangre en su cuerpo aumenta gradualmente.

El plasma está compuesto por agua, iones, moléculas orgánicas y gases disueltos:

El plasma es la porción líquida de la sangre, en la que están suspendidos los elementos celulares. El agua es el componente principal del plasma y constituye el 92% de su peso total. Las proteínas representan otro 7%. El 1% restante está compuesto por moléculas orgánicas disueltas (aminoácidos, glucosa, lípidos y desechos nitrogenados), iones (Na, K, CI, H, Ca y HCO3), oligoelementos y vitaminas, y oxígeno y dióxido de carbono (CO2) disueltos.

La composición del plasma es idéntica a la del líquido intersticial excepto por su contenido de proteínas plasmáticas. Las albúminas son el tipo de proteínas más abundante en el plasma y constituyen alrededor del 60% del total. Las albúminas y otras nueve proteínas (entre ellas, las globulinas, la proteína de la coagulación fibrinógeno y la proteína transportadora de hierro transferrina) representan más del 90% de las proteínas plasmáticas. El hígado sintetiza la mayor parte de las proteínas plasmáticas y las secreta hacia la sangre. Algunas globulinas denominadas inmunoglobulinas o anticuerpos son sintetizadas por células especializadas y no por el hígado, y luego son secretadas hacia la sangre.

La presencia de proteínas en el plasma determina que la presión osmótica de la sangre sea más elevada que la del líquido intersticial. Este gradiente osmótico tiende a impulsar el agua desde el líquido intersticial hacia los capilares.

Las proteínas plasmáticas participan en muchas funciones, como la coagulación de la sangre y la defensa contra elementos extraños. Además, actúan como transportadores de hormonas esteroideas, colesterol, fármacos y algunos iones como el hierro. Por último, algunas proteínas plasmáticas funcionan como hormonas o enzimas extracelulares.

Los elementos celulares son los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas:

En la sangre se pueden hallar tres elementos celulares principales: glóbulos rojos, también llamados eritrocitos, glóbulos blancos, también llamados leucocitos y plaquetas. Sólo los glóbulos blancos son células completamente funcionales. Los glóbulos rojos pierden sus núcleos cuando ingresan en la corriente sanguínea y las plaquetas, que también carecen de núcleo, son fragmentos celulares que se desprenden de una célula madre relativamente grande denominada megacariocito.

Los glóbulos rojos cumplen un papel fundamental en el transporte de oxígeno desde los pulmones hacia los tejidos y de dióxido de carbono desde los tejidos hacia los pulmones. Las plaquetas participan en la coagulación, el proceso por medio del cual los coágulos impiden la pérdida de sangre de los vasos lesionados.

Los glóbulos blancos cumplen una función importante en las respuestas inmunitarias corporales defendiendo al organismo contra los invasores extraños, como parásitos, bacterias y virus. Aunque la mayoría de los glóbulos blancos llegan a todo el cuerpo gracias a la sangre, su trabajo se suele llevar a cabo en los tejidos en lugar del aparato circulatorio.

La sangre contiene cinco tipos de glóbulos blancos maduros:

• Linfocitos
• Monocitos
• Neutrófilos
• Eosinófilos
• Basófilos

Los monocitos que abandonan la circulación e ingresan en los tejidos se convierten en macrófagos. Los basófilos tisulares se denominan mastocitos. Los tipos de glóbulos blancos se pueden agrupar de acuerdo con las características morfológicas o funcionales compartidas. Los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos reciben el nombre de fagocitos porque engloban e ingieren partículas extrañas, por ejemplo, bacterias (fagocitosis). Los basófilos, los eosinófilos y los neutrófilos se denominan granulocitos porque contienen inclusiones citoplasmáticas que les dan un aspecto granular.

SISTEMA LINFÁTICO:

Vasos linfáticos

Los vasos linfáticos forman una red extensa y compleja de conductos, que comienza con los capilares linfáticos ciegos “porosos” en los tejidos, convergen y forman varios vasos más anchos, que acaban desembocando en las grandes venas en la raíz del cuello.

Los vasos linfáticos recogen fundamentalmente el líquido perdido en los lechos capilares durante el intercambio de nutrientes y lo devuelven al sistema venoso. En el líquido intersticial que drena en los capilares linfáticos también hay patógenos, células del sistema linfoide, productos celulares (como hormonas) y restos celulares.

En el intestino delgado, algunas grasas absorbidas y gradadas por el epitelio intestinal forman gotas de lípidos recubiertas por proteínas (quilomicrones), que son liberadas por las células epiteliales y que entran en el compartimiento intersticial. Los quilomicrones entran en los capilares linfáticos (llamados lácteos en el intestino delgado) junto a otros componentes del líquido intersticial y llegan hasta el sistema venoso en el cuello. Por tanto, el sistema linfático también es una ruta principal para el transporte de grasa absorbida en el intestino.

El líquido que circula por la mayoría de los vasos linfáticos es transparente e incoloro, y se conoce como linfa. En los vasos linfáticos del intestino delgado, el líquido es opaco y lechoso por la presencia de quilomicrones, y se llama quilo.

Los vasos linfáticos están presentes en casi todas las áreas del organismo, excepto en el cerebro y la médula ósea, y en los tejidos avasculares como el cartílago y los epitelios.

La circulación de la linfa por los vasos linfáticos se debe sobre todo a la acción indirecta de las estructuras contiguas, especialmente la contracción de los músculos esqueléticos y el pulso de las arterias. La presencia de válvulas en los vasos mantiene el flujo unidireccionalmente.

Nódulos linfáticos:

Los nódulos linfáticos son pequeñas estructuras encapsuladas (0,1-2,5 cm de longitud), que interrumpen el curso de los vasos linfáticos y contienen elementos del sistema defensivo del organismo, como linfocitos y macrófagos agrupados.

Actúan como filtros especializados que atrapan y fagocitan partículas de la línea que pasa a través de ellos. También detectan y combaten los antígenos extraños que transporta la linfa.

Al ser los nódulos linfáticos filtros eficaces y el flujo a través de ellos lento, las células metastásicas desde tumores primarios que entran en los vasos linfáticos, con frecuencia se quedan en los nódulos y proliferan como tumores secundarios. Los nódulos linfáticos que drenan regiones infectadas o con otras formas de enfermedad, pueden aumentar de tamaño o transformarse en “duros” o “sensibles”.

En varias regiones corporales se observan grupos o abundancia de nódulos linfáticos. No es sorprendente que los nódulos de muchas de estas regiones drenan la superficie del cuerpo, el aparato digestivo o el respiratorio. Estas tres zonas son lugares de alto riesgo de entrada de patógenos.

Los nódulos linfáticos son abundantes y se pueden palpar en la axila, la ingle y región femoral y el cuello. Los profundos, no palpables, están en la tráquea y los bronquios en el tórax, y en la aorta y sus ramas en el abdomen.

Troncos y conductos linfáticos:

Todos los vasos linfáticos confluyen para formar troncos o conductos mayores que drenan en el sistema venoso en el lugar donde las venas yugulares internas se unen a las subclavias y forman las venas braquiocefálicas:

• La línea de la parte derecha de la cabeza y el cuello, la extremidad superior derecha, parte derecha del tórax y porción alta y superficial de la pared del abdomen va en vasos linfáticos que desembocan en venas del lado derecho del cuello.
• La línea del resto de las regiones del cuerpo circula en vasos linfáticos que drenan en venas del lado izquierdo del cuello.

2.2.2 Fisiología

PRODUCCIÓN DE CÉLULAS DE LA SANGRE

Todas las células descienden de un solo tipo de célula precursora, llamada célula madre pluripotencial hematopoyética. Este tipo de célula se encuentra sobre todo en la médula ósea. Las células madre pluripotenciales tienen la capacidad llamativa de transformarse en muchos tipos de células distintas. Cuando se especializan, sus destinos posibles disminuyen; primero se convierten en células madre no comprometidas o indiferenciadas y luego en células progenitoras diferenciadas, comprometidas en el desarrollo de uno o tal vez dos tipos de células. Las células progenitoras se diferencian en glóbulos rojos, linfocitos, otros glóbulos blancos y megacariocitos (células que originan las plaquetas). Se calcula que sólo alrededor de una cada 100.000 células de la médula ósea es una célula madre no comprometida, lo que complica bastante el aislamiento y el estudio de estas células.

Las células madre pluripotenciales van a crear dos tipos de células madre, una mieloide y otra linfoide. Las células madre mieloides van a generar células progenitoras que tienen unidades formadoras de colonias eritroides. Éstas van a crear células precursoras o “blastos” los cuales provocan la generación de proeritrobastros que van a generar un reticulocito que después se convertirá en un glóbulo rojo o eritrocito. A parte de ésta, vienen otras células progenitoras, solo que estas van a ser unidades formadoras de colonias megacariocíticas que van a crear células precursoras o “blastos” que darán lugar a un megacariocito, el megacariocito creará a lo que llamamos plaquetas. Otra célula progenitora va a ser la unidad formadora de colonias de granulocitos-macrófagos, estas unidades darán lugar a cuatro células precursoras las cuales son:

• Mieloblasto que formará un eosinófilo.
• Mieloblasto que dará lugar a un basófilo.
• Mieloblasto, que creará un neutrófilo.
• Monoblasto, que formará un monocito.

Todo lo que se forma al final van a ser elementos de la sangre circulante. Además, la célula mieloide va a crear un elemento de la sangre circulante llamado mastocito.

Por otra parte, una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto y, más tarde, en uno de los tres tipos de linfocitos:

• Linfocitos B: producen anticuerpos para ayudar a combatir las infecciones del cuerpo.
• Linfocitos T: ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos para combatir infecciones.
• Linfocitos citolíticos naturales o linfocitos NK (natural killer), un tipo de célula inmunitaria que contiene enzimas que pueden destruir células tumorales o células infectadas por virus.

En los últimos años, se ha trabajado en el aislamiento y el cultivo de las células madre hematopoyéticas no comprometidas para usarlas en pacientes cuyas células madre han sido destruidas por la quimioterapia. En principio estas células madre se obtenían de médula ósea o sangre periférica. Hoy se sabe que la sangre del cordón umbilical recogida en el momento del nacimiento es una fuente rica en células madre hematopoyéticas.

Las células de la sangre se producen en la médula ósea:

La hematopoyesis, la síntesis de las células sanguíneas, comienza en un momento temprano del desarrollo embrionario y continúa durante toda la vida. Al principio, durante el desarrollo fetal, en los islotes sanguíneos del saco vitelino y en el mesénquima paraórtico, después se desplaza al hígado entre el tercer y cuarto mes de gestación, y finalmente pasa a la médula ósea.

Durante la tercera semana del desarrollo fetal, algunas células especializadas del saco vitelino del embrión se agrupan. Algunos de estos grupos están destinados a convertirse en la cubierta endotelial de los vasos sanguíneos, mientras que otros se transforman en células de la sangre.

A medida que el embrión se desarrolla, la producción de células de la sangre se extiende del saco vitelino al hígado, el bazo y la médula ósea. En el momento del nacimiento, el hígado y el bazo ya no son capaces de producir células de la sangre. La hematopoyesis continúa en la médula ósea de todos los huesos del esqueleto hasta los cinco años. A medida que el niño continúa creciendo, cada vez se restringe más a la médula de los huesos planos, de manera que, en la pubertad, la hematopoyesis se produce sobre todo en el esternón, las vértebras, los huesos ilíacos y las costillas.

La médula roja que se encuentra en estos huesos consta de una estructura reticular espongiforme localizada entre trabéculas óseas largas. Los espacios en esta estructura contienen una red de sinusoides llenos de sangre recubiertos de células endoteliales unidas a una membrana basal discontinua. La médula ósea activa es roja debido a la presencia de hemoglobina, la proteína fijadora de oxígeno de los glóbulos rojos. La médula inactiva es amarilla debido a la abundancia de adipocitos. Aunque en los adultos la síntesis de glóbulos rojos es limitada, el hígado, el bazo y las regiones inactivas (amarillas) de la médula pueden volver a producir células de la sangre en caso necesario.

En las regiones medulares que producen activamente células de la sangre, alrededor del 25% de las células que se forman son glóbulos rojos, mientras que el 75% restante está destinado a convertirse en glóbulos blancos. La expectativa de vida de los glóbulos blancos es bastante más corta que la de los glóbulos rojos, y deben ser reemplazados con mayor frecuencia. Por ejemplo, los neutrófilos tienen una vida media de seis horas y el cuerpo debe sintetizar 100 mil millones de neutrófilos por día para reponer los que mueren. En cambio, los glóbulos rojos viven casi cuatro meses en la circulación.

Los precursores de las células sanguíneas cuando maduran, migran a través de la membrana basal sinusoidal y entre las células endoteliales para entrar en la circulación vascular. Cuando la médula ósea se daña o cuando se produce una demanda excepcional de producción de células sanguíneas nuevas, el hígado y el bazo se convierten a veces en zonas de hematopoyesis extramedular.

HEMOSTASIA:

La hemostasia es un complejo sistema de mecanismos procoagulantes y anticoagulantes que, en última instancia, permiten que la sangre permanezca líquida cuando circula en el interior de los vasos sanguíneos. Cuando ocurre una lesión endotelial, el sistema hemostático evita el sangrado excesivo, al promover la formación de coágulos, pero también impide la activación excesiva de la coagulación, limitando su formación en el sitio de la lesión. Este equilibrio hemostático depende de muchos parámetros, siendo los elementos más relevantes: plaquetas, factores de coagulación, inhibidores de la coagulación y endotelio vascular.

Podemos dividir la hemostasia en dos fases fundamentales:

• Hemostasia primaria, donde participa principalmente el llamado “componente celular” (plaquetas y endotelio). Comprende la interacción entre el vaso lesionado y las plaquetas, y culmina con la formación del “tapón plaquetario”.
• Hemostasia secundaria o coagulación, donde interviene el “componente plasmático” (proteínas procoagulantes, anticoagulantes y sistema fibrinolítico). El proceso final es la formación de fibrina, lo que consolidará el tapón hemostático inicial.

 Todo el mecanismo hemostático tiene un sistema de regulación, donde, entre otros factores, destacan los anticoagulantes naturales y el sistema fibrinolítico. Recordar que el proceso real no se desarrolla en compartimentos independientes, sino que todos los procesos son concomitantes y sinérgicos, en una serie de reacciones perfectamente coordinadas.

• Hemostasia primaria
  
  Tras una lesión vascular, se produce una vasoconstricción, por la cual el flujo de sangre queda en contacto con la matriz subendotelial, donde hay factor von Willebrand (FvW), sintetizado por las células endoteliales, y otras proteínas estructurales como el colágeno. Además, el FvW circulante se depositará sobre la superficie dañada. Las plaquetas poseen receptores para detectar y contactar con estas proteínas. Tras el primer reconocimiento, las plaquetas se adhieren al colágeno expuesto y al FvW. Además, liberan el contenido de sus gránulos e interactúan entre ellos por medio del fibrinógeno para formar agregados que facilitarán la formación del denominado tapón hemostático.
  
  Durante el proceso de activación de las plaquetas, los fosfolípidos aniónicos de la membrana se exponen al exterior. Las estructuras vasculares expuestas, el factor tisular (FT) expresado en el tejido dañado y la superficie de fosfolípidos en las plaquetas activadas iniciarán los mecanismos de la coagulación.
  
  

• Hemostasia secundaria (coagulación):
  
  La hemostasia secundaria es el proceso por el que se activa la cascada de la coagulación, dando lugar a la fibrina estable. Los factores de la coagulación circulan en el plasma como proteínas precursoras inactivas. Una vez activadas, actúan de igual manera sobre la siguiente proteína de la cascada en una reacción en cadena. Tradicionalmente, se ha dividido la coagulación en dos vías: intrínseca y extrínseca, que confluyen en la vía común. Esta separación tiene un sentido didáctico y es útil para interpretar pruebas de coagulación in vitro, pero no se corresponde con los fenómenos in vivo, ya que no contemplan el componente celular.
  
  El endotelio sano es una superficie tromborresistente. Actualmente, se acepta que el evento fisiológico principal en el inicio de la coagulación es la interacción entre el factor VII activado (FVIIa) y el factor tisular expuesto tras la lesión vascular.
  
  

• La fibrinolisis:
  
  El sistema fibrinolítico constituye el mecanismo de defensa final de la hemostasia, que consiste en eliminar el trombo ya formado, una vez que el vaso se ha reparado.
  
  El elemento principal de este sistema es el plasminógeno, que debe transformarse en su forma activa, la plasmina. El principal activador del plasminógeno es el activador tisular del plasminógeno (t-PA), producido por el endotelio y otros tejidos. Existen otros activadores del plasminógeno, como la uroquinasa o la estreptoquinasa.
  
  Cuando la plasmina se une a la fibrina rompe la forma polimérica de ésta, quedando los productos de degradación de la fibrina (por ejemplo: dímero D), pero también actúa sobre el fibrinógeno y sobre otros factores de la coagulación (por ejemplo: V y VIII).
  
  

• Proceso madurativo de la hemostasia en el niño:
  
  El sistema hemostático en el niño cambia y madura a lo largo del tiempo, desde la vida fetal hasta la vida adulta, aunque a partir de los 6 meses se puede considerar que el sistema está plenamente desarrollado. Esto hace que se observen grandes diferencias entre los valores analíticos de niños y adultos, que refleja los cambios fisiológicos que acontecen en la llamada “hemostasia del desarrollo”. En consecuencia, el conocimiento de esta variabilidad en los rangos de normalidad es fundamental para evitar la clasificación errónea de los niños con defectos de factores o inhibidores del sistema de coagulación.

Hoy en día sabemos que, si bien, todos los componentes del sistema hemostático están presentes al nacer, la síntesis de factores de coagulación por parte del feto comienza durante la quinta semana de gestación para el fibrinógeno y, más tardíamente, para el resto de factores. Además, se sabe que existen diferencias importantes entre los recién nacidos prematuros, a término, los niños mayores y los adultos, que afectan a todo el sistema hemostático. En general, al nacimiento y en los primeros meses de vida:

• Los niveles plasmáticos de los factores de la coagulación se encuentran disminuidos (alrededor de la mitad de los valores adultos), estando especialmente bajos en los recién nacidos pretérminos
• Las plaquetas, aunque Suelen ser normales en cifras, presentan una marcada hiporreactividad
• Los niveles de FVIII, por el contrario, suelen estar más elevados y los inhibidores naturales suelen estar descendidos.

A pesar de todas las diferencias, los niños sanos tienen una hemostasia equilibrada y no tienen una mayor tendencia al sangrado ni a la trombosis. Sin embargo, cuando los niños enferman, este equilibrio puede perderse, favoreciendo la aparición de fenómenos hemorrágicos o trombóticos según el sentido del desequilibrio.

2.3 VALORACIÓN DE ENFERMERÍA

2.3.1 Semiología hematológica

INTERPRETACIÓN DEL HEMOGRAMA:

Serie roja

La función principal es transportar el oxígeno a los tejidos mediante la hemoglobina.

• Recuento de hematíes (He)
  
  Se expresa como He x 1012/L. La vida media es de 120 días. Se encuentra aumentado en número (poliglobulia) en las talasemias, en las cardiopatías, en los adultos mayores, en estados de deshidratación y menos en las anemias ferropénicas. En cambio, las anemias megaloblásticas se verán disminuidas.
  
  

• Hemoglobina (Hb)
  
  Es una ferroproteina situada en el interior de los hematíes, encargada del transporte de oxígeno hacia los tejidos. Es el mejor parámetro para valorar la anemia, aunque la cifra de eritrocitos sea normal o incluso elevada. Se expresa en g/L de sangre. En los casos de anemia estará disminuida y en la poliglobulia estará elevada.
  
  

• Hematocrito (Hto)
  
  Es el volumen de elementos formes (hematíes) en relación a la cantidad de plasma. Se expresa en L/L. Se encontrará aumentado en las poliglobulias, ya sean falsas por hemoconcentración, verdaderas en aquellos casos donde el Hto es superior a 0,60 L/L o fisiológicas como en los recién nacidos.
  
  

• Volumen corpuscular medio (VCM)
  
  Se calcula a partir del Hto y del número de hematíes (VCM = Hto x 1.000/ He). Se expresa en fl (fentolitro = 10-15 L). Un VCM elevado indica macrocitosis (hematíes grandes), siendo el caso de anemias megaloblásticas, anemias hemolíticas y en hepatopatías. En el recién nacido, la macrocitosis es fisiológica. En las microcitosis (hematíes pequeños), los valores están disminuidos, como en anemias ferropénicas y en talasemias.
  
  

• Hemoglobina corpuscular media (HCM)
  
  Se calcula a partir de la hemoglobina y del número de hematíes (HCM = Hb/He). Se expresa en pg (picogramo = 10-12 g). Se correlaciona con el VCM, ya que informa del contenido medio de hemoglobina de cada hematíe, por este motivo, estará alterado en los mismos casos.
  
  

• Morfología de los hematíes
  
  Los eritrocitos normales son discos bicóncavos fácilmente deformables. La morfología de estos, ya sea por tamaño o forma, nos permite diagnosticar anemias, así como patologías que conllevan alteración de la membrana del hematíe. Los corpúsculos de Howell-Jolly son restos de núcleo del eritroblasto, que normalmente el bazo se encarga de eliminar. Por este motivo, se encuentran en los esplenectomizados, anesplénicos y en los afectos de anemia hemolítica.
  
  

• Reticulocitos
  
  Son hematites jóvenes, no totalmente maduros. Su recuento es importante en el estudio de anemias y en la monitorización de su tratamiento; ya que, nos informa de la capacidad eritropoyética de la médula ósea. El valor normal fue de 55 ± 20 x 109/L (1 ± 0,5%).
  
  Se observa un descenso en anemias ferropénicas no tratadas, aplasias y leucemias. Aumentan en anemia hemolítica, anemia hemorrágica intensa, después de una esplenectomía, en anemias ferropénicas en tratamiento y de forma fisiológica en el período neonatal.
  
  

• Velocidad de sedimentación globular (VSG)
  
  Se ha valorado la 1ª hora. Los valores normales son 5-10 mm. Es un parámetro muy inespecífico, por lo que la podemos encontrar alterada en diversos procesos: infecciones, colagenosis, leucosis, tumores con participación hematológica, anemias y período post-prandial. En las poliglobulias y en el período neonatal (fisiológico), se encontrará disminuida.

Serie blanca:

Los leucocitos son células presentes en sangre cuya función es la defensa del organismo frente a las agresiones del medio externo. Su estudio nos ayuda principalmente al diagnóstico de procesos hematológicos e infecciosos.

• Recuento de leucocitos:
  
  Se expresa en Le x 109/L, siendo los valores normales de 4 a 10 x 109/L (Tabla II). Se denomina leucopenia cuando se encuentran cifras inferiores a 4 x 109/L y leucocitosis cifras superiores a 10-12 x 109/L. La vida media de los leucocitos es de seis a siete horas; Por lo tanto, una fórmula leucocitaria puede variar completamente durante este período.
  
  La leucopenia puede ser indicativa de leucosis o infecciones. Tanto virus como bacterias pueden asociarse a leucopenia, pero en el último caso es sugestivo de infección grave. La leucocitosis puede ser fisiológica en el recién nacido y también se observa en: infecciones bacterianas, tos ferina, mononucleosis infecciosa, leucosis, tratamientos con corticoides o tras esplenectomía.
  Una reacción leucemoide es aquella en la que encontramos cifras de leucocitos mayores de 50 x 109/L como puede ser el caso de infecciones bacterianas, mononucleosis infecciosa, en la fase de recuperación de una agranulocitosis o, más recientemente, por tratamientos con factores estimulantes de colonias granulopoyéticas (G-CSF, GM-GSF).
  
  

• Fórmula leucocitaria:
  
  Nos permite cuantificar los diferentes tipos de leucocitos (neutrófilos, linfocitos, basófilos, eosinófilos y monocitos). Normalmente, se expresa en porcentaje, aunque los valores absolutos (x 10⁹/L) son más precisos.
  
  La linfocitosis fisiológica del lactante y del niño pequeño, suele desaparecer a partir de los 8 años, momento en el que la cifra de neutrófilos va aumentando y la de linfocitos disminuyendo equiparando a la fórmula de los adultos.
  
  La presencia de neutrófilos jóvenes se conoce como desviación hacia la izquierda y puede indicar la presencia de una infección bacteriana. Si la granulación de los neutrófilos es prominente, se denomina granulación tóxica e indica igualmente infección. Menos frecuentes son los cuerpos de Döhle (manchas basófilas) presentes en algunas enfermedades hematológicas e infecciones. La ausencia de neutrófilos en sangre periférica se denomina agranulocitosis.
  
  Una hipersegmentación del núcleo se observa en las anemias megaloblásticas. La ausencia de segmentación se denomina anomalía nuclear de Pelger-Huët y no tiene trascendencia clínica, suele ser familiar y puede asociarse a algunas hemopatías.
  
  La eosinofilia relativa es el ascenso de eosinófilos superior al 5%. Se encuentra en: parasitosis, hidatidosis, paludismo, patología alérgica o en el tratamiento con citostáticos. La ausencia de eosinófilos se puede observar en la apendicitis aguda y en la fiebre tifoidea.
  
  En la monocitosis relativa encontramos valores superiores al 10%. Se encuentra siempre en la aplasia medular, tratamiento con citostáticos y en la mononucleosis infecciosa.
  
  La linfocitosis puede indicar infección vírica, tos ferina o leucosis. Los linfocitos de tipo reactivo (estimulados) son de mayor tamaño, con núcleo voluminoso y citoplasma basófilo. Cifras superiores al 13% son características de la mononucleosis. La leucosis puede manifestarse con leucopenia o leucocitosis, siendo necesario identificar células blásticas para su diagnóstico.

MÉTODOS DE ESTUDIO DE LA HEMOSTASIA:

Estudio de la hemostasia primaria:

• Hemograma:
  
  En el hemograma se contabiliza el número de plaquetas. Los valores se expresan en plaquetas x 109/L y la cifra normal oscila entre 150-400 x 109/L, aunque se han descrito cifras inferiores y superiores en sujetos sanos. La vida media es de 8 a 11 días. Un número de plaquetas inferior a 100 x 109/L se denomina trombocitopenia y un valor superior a 400 x 109/L trombocitosis.
  
  

• Morfología plaquetaria (morfología o frotis de sangre periférica):
  
  La observación al microscopio de las plaquetas corroborará el resultado dado por el autoanalizador, siendo muy útil para identificar agregados plaquetarios no cuantificados correctamente, lo que da lugar a falsas plaquetopenias o pseudotrombocitopenia. El EDTA, presente en el anticoagulante utilizado para las muestras de sangre que se emplean en los analizadores automáticos, puede causar este tipo de aglutinación. En estos casos, la observación al microscopio y la realización del recuento plaquetario en sangre con citrato pueden ayudarnos a determinar la cifra real de plaquetas.
  
  

• Test de obturación plaquetaria o analizador de la función plaquetaria:
  
  Es una prueba que evalúa de forma global el funcionamiento plaquetario y que prácticamente ha sustituido al clásico tiempo de sangrado o tiempo de hemorragia.
  
  

• Otras pruebas para estudio plaquetario:
  
  Estudios de agregación plaquetaria (la agregometría es la técnica clásica para el diagnóstico de las alteraciones de la función plaquetaria), citometría de flujo (valora la presencia de las glicoproteínas de membrana), estudio de retracción del coágulo, microscopía electrónica o de fluorescencia (estudio de la morfología plaquetaria y los gránulos de las plaquetas), etc. Todas estas exploraciones son laboriosas y se realizan exclusivamente en laboratorios altamente especializados.
  
  

• Estudio de la enfermedad de von Willebrand:
  
  El factor von Willebrand (FvW) es una proteína que participa en la hemostasia primaria, contribuyendo a la adhesión plaquetaria ante un endotelio lesionado. En el plasma, es el transportador del factor VIII coagulante. Se realizará el estudio de la enfermedad de von Willebrand (EvW) en presencia de un cuadro hemorrágico sugerente, con un estudio básico de la coagulación (TTPA) también alargado, si bien un test normal no excluiría definitivamente la EvW.

Además de los estudios de TTPA (alargado), FVIII (disminuido) y tiempo de obturación (alargado), contamos con estudios específicos de FvW:

1. FvW antigénico (FvW:Ag): mide la cantidad de FvW disponible en circulación.
2. FvW cofactor de ristocetina (FvW:RCo): se basa en la capacidad del FvW del plasma de unirse a plaquetas normales en presencia de ristocetina. Estudia la funcionalidad del FvW.
3. Estructura multimérica del FvW: es una técnica compleja que se realiza únicamente en laboratorios especializados de coagulopatías congénitas y no es imprescindible para el diagnóstico.

Estudio de coagulación:

• Tiempo de protrombina (TP):

Consiste en inducir la coagulación mediante la combinación de: plasma citratado, factor tisular (FT), fosfolípidos y calcio, para posteriormente detectar ópticamente el coágulo formado por el autoanalizador. Estudia la integridad de los factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X), el V y el fibrinógeno, y se utiliza para monitorear el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Los resultados se suelen proporcionar como segundos y porcentaje de la actividad. (%). Este tiempo también se emplea para el control del tratamiento anticoagulante oral, expresado como INR (razón normalizada internacional).

• Tiempo de tromboplastina parcialmente activada (TTPA):

Sirve para monitorizar los niveles de factores de la coagulación, así como fármacos antitrombóticos, tipo heparinas e inhibidores directos de la trombina, y detección de anticoagulante lúpico. Será la prueba principal para el despistaje inicial de pacientes hemofílicos (déficit de factor VIII o IX). Se utiliza como reactivo un activador compuesto por fosfolípidos (tromboplastina parcial, por esta razón, el nombre) y una sustancia cargada negativamente como caolín/sílica, que activa la fase de contacto y la generación del factor XIIa. El TTPA es sensible a las deficiencias de los factores II, V, VIII, IX, X, XI, XII y fibrinógeno.

Si bien, el PT y el TTPA proporcionan una evaluación general de la formación de coágulos, no proporcionan información sobre la reticulación de la fibrina o la disolución del coágulo y, por lo tanto, serán insensibles a las anomalías de la función del factor XIII o la fibrinólisis anormal, que tendrán que estudiarse de forma independiente.

• Fibrinógeno:

La mayoría de los laboratorios miden el fibrinógeno funcional con el método de Clauss, basado en la coagulación de un plasma citratado tras la adición de una concentración elevada de trombina. El autoanalizador proporciona directamente los resultados que se expresan en mg/dL. De forma menos habitual, también se pueden determinar los niveles de fibrinógeno mediante técnicas inmunológicas, de utilidad para el despistaje de disfibrinogenemias.

En la mayoría de los casos de trastornos del fibrinógeno clínicamente significativos, tanto el TP como el TTPA se prolongan, por lo que, en ocasiones, esta prueba se omite en los cribados iniciales. No obstante, es importante recordar que esta prueba es más sensible que el TP/TTPA para detectar trastornos del fibrinógeno.

• Prueba de mezclas:

No se realiza de forma rutinaria en algunos laboratorios, es relativamente sencillo de realizar y que puede aportar mucha información acerca de la etiología de las alteraciones del laboratorio que podemos encontrar.

• Dosificación de factores:

Se solicitará la determinación de los factores de coagulación cuando algunas de las pruebas anteriormente descritas sugieran la deficiencia de uno o varios de ellos. Es importante conocer los factores que estudian cada una de las pruebas globales, para poder dirigir el estudio de la forma más rentable posible.

• Tiempo de trombina/tiempo de reptilasa:

Mide el tiempo de formación de fibrina en presencia de trombina humana o bobina. Esta prueba se emplea para la evaluación de la hemostasia en pacientes que reciben tratamiento anticoagulante (heparina o inhibidores de la trombina), deficiencias congénitas o adquiridas en la formación y polimerización de la fibrina, y paraproteinemias y disfibrinogenemias.

Dado que esta prueba es sensible a la presencia de heparina en la muestra y a niveles reducidos de fibrinógeno, en caso de duda, se puede emplear el tiempo de reptilasa, cuya normalidad confirma la presencia de heparina, mientras que el alargamiento indica alteraciones del fibrinógeno. La reptilasa es una enzima similar a la trombina, pero procedente de veneno de serpiente.

• Detección y cuantificación de inhibidores de hemostasia:
  
  Los inhibidores de la hemostasia son inmunoglobulinas que interfieren en la coagulación. Se pueden distinguir 2 clases de inhibidores:

1. Anticoagulante lúpico: prolonga los tiempos de coagulación y suele asociarse con trombosis en adultos. En el paciente pediátrico estos inhibidores suelen ser transitorios y asintomáticos, en el seno de procesos infecciosos.
2. Inhibidores específicos de factores concretos de la coagulación: Su presencia se asocia generalmente a hemorragias. Aunque el más frecuente es contra el factor VIII, también se han descrito inhibidores contra el factor V, XI XII, XIII, dependientes de la vitamina K y FvW.

Métodos de estudio de fibrinólisis

• Dímero D (DD):
  
  Es el resultado de la degradación de la fibrina polimerizada por acción de la plasmina. Existen múltiples métodos disponibles para su realización, teniendo cada ensayo rangos de referencia diferentes. El punto de corte habitual para sujetos sanos es de 0,5 µg/ml (500 ng/ml). Su principal utilidad reside en el elevado valor predictivo negativo que se presenta en casos de sospecha de tromboembolismo venoso. Sin embargo, es importante recordar que sus niveles aumentan en múltiples circunstancias protrombóticas: CID, inflamación, malignidad, traumatismo, embarazo, cirugía, enfermedad hepática, patologías cardíacas, edad, etc. Por el contrario, encontraremos valores disminuidos de DD en pacientes con tratamiento anticoagulante (eficacia del tratamiento) y en sujetos con deficiencias del factor XIII (presentan alteración de la polimerización de la fibrina).

Pruebas globales de hemostasia:

• Tromboelastometría:
  
  Método para medir las propiedades viscoelásticas durante la formación de un coágulo de sangre y puede ayudar a mejorar el pronóstico de los pacientes, guiando la terapia hemostática y evitando transfusiones innecesarias, sobre todo, en situaciones de hemorragia masiva. o cirugías de elevado riesgo hemorrágico. El tromboelastómetro (ROTEM) proporciona curvas sobre el inicio, la firmeza del coágulo y la lisis, de forma rápida.
  
  Estas pruebas pueden ser de interés en población pediátrica, para decidir sobre la administración de hemoderivados, por ejemplo, en hemorragia masiva secundaria a trauma o cirugía cardiaca.

Pruebas de laboratorio útiles para el control y monitorización de fármacos anticoagulantes:

Dada la gran variabilidad de los fármacos anticoagulantes disponibles en la actualidad, se resumen a continuación los test más empleados para su control.

• Monitorización del tratamiento con heparina no fraccionada: el TTPA es la prueba de elección para su monitorización. Se expresa como proporción en comparación con un TTPA normal y el rango terapéutico comprende 1,5-2,5.
• Monitorización del tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM): se emplea la determinación de la actividad anti-Xa (Anti-Xa). Debe determinarse a las 4-6 h tras la administración de la HBPM. Los niveles terapéuticos oscilan entre 0,5 y 1 U/mL.
• Monitorización del tratamiento con antivitaminas K: se emplea el TP, expresado en forma de ratio normalizado o INR. Los valores terapéuticos se encuentran entre 2 y 3 (en pacientes con válvulas mecánicas el rango es mayor, 2,5-3,5).

Afectación de varias series de forma simultánea:

La pancitopenia es un trastorno en la formación de las tres series hematopoyéticas en la médula ósea y que se traduce en el hemograma por un descenso de éstas. Puede ser de causa central (aplasia), debido a radiaciones, tóxicas o virales (hepatitis), o de causa periférica, por procesos autoinmunes (síndrome de Evans), invasión medular (leucosis), hiperesplenismo o de causa idiopática.

2.3.2 Signos y síntomas más frecuentes en pacientes con alteraciones hematológicas:

Los síntomas de las enfermedades del sistema hematopoyético pueden variar relacionado con la carencia, el exceso o la alteración de los componentes sanguíneos y son:

• Debilidad, fatiga: puede acompañar a varias enfermedades, pero con más frecuencia es el resultado de una anemia.
• Fiebre: en enfermedades del sistema hematopoyético con más frecuencia se debe a una infección bacteriana o micótica a consecuencia de una neutropenia, o a una infección vírica a consecuencia de una linfopenia o hipogammaglobulinemia. La fiebre primaria, resultante de la propia enfermedad, se suele presentar en el linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin o leucemia linfoblástica aguda, por ejemplo. Puede coexistir con diaforesis, que constituye un síntoma bastante característico de las enfermedades anteriormente enumeradas, sobre todo si se produce por la noche. Durante la crisis hemolítica, la fiebre puede ir acompañada de escalofríos.
• Cefalea: las causas hematológicas más frecuentes son la anemia o la poliglobulia. En pacientes con leucemia puede ser un síntoma de leucostasis, mientras que en pacientes con leucemia aguda o con un linfoma agresivo, de infiltraciones en el SNC.
• Pérdida de peso: se presenta en enfermedades neoplásicas del sistema hematopoyético; Una pérdida de peso significativa coexistente con anemia sugiere también un tumor sólido generalizado o tuberculosis.
• Prurito: ocurre con frecuencia en el curso de linfocitos no Hodgkin asociados a la proliferación de los linfocitos T. El prurito que se presenta o se intensifica después de un baño caliente es característico de la policitemia vera.
• Enrojecimiento y calentamiento paroxístico de las extremidades o eritromelalgia: especialmente de los dedos, más a menudo de los pies que de las manos, acompañado de un fuerte dolor quemante; ocurre en neoplasias mieloproliferativas, sobre todo en trombocitosis esencial y policitemia vera.

2.4 PATOLOGÍAS PEDIÁTRICAS: HEMATOLOGÍA

2.4.1 Hemoglobinopatías

Las hemoglobinopatías constituyen un grupo de enfermedades hereditarias autosómicas recesivas ocasionadas por alteraciones cuantitativas o cualitativas de la cadena de globina.

La hemoglobina es una hemoproteína tetramérica transportadora de oxígeno, que consta de cuatro subunidades o cadenas de globina iguales dos a dos.

Las hemoglobinopatías pueden clasificarse en dos grandes grupos:

• Alteraciones cuantitativas o síndromes talasémicos: caracterizados por la disminución de síntesis de globina.
• Alteraciones cualitativas o hemoglobinopatías estructurales, en las que se producen cadenas de globina anormales (hemoglobinas anómalas), por sustitución de uno o más aminoácidos. Dentro de este grupo destaca, por su elevada frecuencia, la drepanocitosis o enfermedad de células falciformes (ECF).

Las hemoglobinopatías son trastornos hereditarios frecuentes. Cerca del 7% de la población mundial es portadora de una hemoglobinopatía, estimándose entre 300.000 y 500.000 nacimientos al año de recién nacidos con un trastorno hereditario de la hemoglobina, siendo los más frecuentes la talasemia y la anemia de células falciformes.

2.4.2 Talasemias

Las talasemias son un grupo heterogéneo de anemias hereditarias, ocasionadas por la disminución de la síntesis de una o varias cadenas de globina, debido a mutaciones en los genes que codifican dichas cadenas, por lo que es una alteración cuantitativa.

Se han descrito una gran variedad de fenotipos que reciben su nombre en función de la cadena afecta, destacando por su frecuencia la α y β talasemia.

FISIOPATOLOGÍA:

Al disminuir la síntesis de las cadenas de globina, se produce una hemoglobina defectuosa, lo que condiciona la existencia de microcitosis (disminución del volumen corpuscular medio, VCM) e hipocromía (disminución de la concentración de hemoglobina corpuscular media, CHCM).

Esto ocasiona una anemia hemolítica crónica que estimulará el aumento de progenitores eritrocitos en médula ósea, provocando alteraciones esqueléticas y osteoporosis. Por otro lado, la expansión de la función medular a otros tejidos (hemopoyesis extramedular) será responsable de la hepatoesplenomegalia y formación de masas paravertebrales de eritropoyesis. Además, la anemia, la hipoxia y la expansión medular llevan a una disminución de la hepcidina, que ocasiona una sobrecarga férrica por aumento de la absorción intestinal de hierro, que se verá agravada por la necesidad de terapia transfusional en estos pacientes. 

• ALFA-TALASEMIA:
  
  Debido a que las cadenas alfa son necesarias para la eritropoyesis fetal y la producción de hemoglobina fetal (HbF), las alfa talasemias pueden ser sintomáticas intrauterinas.
  
  La presencia de cuatro genes α, dos de cada progenitor, condicionan las combinaciones genotípicas que se correlacionan con fenotipos clínicos específicos, dependiendo de la capacidad de síntesis de cadenas. La alteración en un solo gen alfa se expresará en forma de talasemia silenciosa, sin repercusión clínica, con valores de hemoglobina corpuscular media (HCM) y volumen corpuscular medio (VCM) dentro del límite bajo de la normalidad.
  
  La pérdida de los cuatro genes α implicará la formación de Hb Bart o hidropesía fetal, ésta constituye la forma más severa de α-talasemia, el cuadro clínico será similar a la hidropesía fetal, ocasionando en la mayoría de los casos muertes intrauterinas (23-28 semanas) o poco después del nacimiento.
  
  

• BETA-TALASEMIA:
  
  Desde un punto de vista genético, las β-talasemias se recibirán un gen β de cada progenitor, que se expresarán fenotípicamente en diferentes cuadros clínicos.
  
  La talasemia mayor es la forma más severa de presentación. Se caracteriza por anemia grave transfusional-dependiente. Los primeros síntomas serán secundarios a la hemólisis crónica, presentando:

1. Retraso en el crecimiento.
2. Palidez cutánea.
3. Ictericia.
4. Colelitiasis.
   
   Debido a la proliferación de células antecesoras de eritrocitos, en médula ósea irán apareciendo alteraciones esqueléticas, sobre todo, en los casos más avanzados que no han recibido tratamiento, como osteopenia y osteoporosis, y deformidades óseas. Los puntos de hematopoyesis extramedular serán principalmente el hígado (hepatomegalia) y el bazo (esplenomegalia), pero se pueden activar en otros tejidos, por ejemplo, masas paravertebrales de eritropoyesis.

En aquellos pacientes en los que se inicia un programa de transfusión periódica precoz, el riesgo de complicaciones vendrá determinado por la sobrecarga de hierro postransfusional, pudiendo generar un daño orgánico a nivel cardiaco, hepático y endocrinológico.

DIAGNÓSTICO:

La microcitosis y la hipocromía constituyen un marcador diagnóstico de la enfermedad y se correlacionan con el grado de disminución de síntesis de la cadena afecta. La anemia microcítica es la alteración hematológica más común, por lo que, ante la presencia de ésta en un hemograma, normalmente se realiza un diagnóstico diferencial amplio que incluye: la anemia ferropénica, la anemia de trastornos crónicos y la anemia sideroblástica.

La confirmación diagnóstica se obtiene mediante la identificación de la alteración genética a nivel molecular.

TRATAMIENTO:

Las formas asintomáticas no necesitarán ningún tipo de tratamiento. Sin un soporte transfusional continuo, muchos pacientes con talasemia mayor morirían por causa de la anemia. La transfusión tiene un papel central en el tratamiento de la talasemia.

El soporte transfusional mejora el desarrollo y crecimiento de los pacientes e inhibe la absorción intestinal de hierro. Además, la transfusión revierte las complicaciones derivadas de la hematopoyesis ineficaz (osteopenia, deformidades esqueléticas o focos de hematopoyesis extramedular) y de la hemólisis crónica (esplenomegalia, hipercoagulabilidad, hipertensión pulmonar e insuficiencia cardiaca), controlando así los mecanismos fisiopatológicos responsables del desarrollo y las complicaciones.

La terapia transfusional asocia muchas de las complicaciones que sufren estos pacientes, como son, entre otras, el riesgo de aloinmunización y la sobrecarga férrica, la cual se ve favorecida por el aumento de la absorción intestinal de hierro. El hierro sérico no unido a transferrina se deposita en los órganos, produciendo lesiones por hemosiderosis a nivel endocrinológico, cardíaco y hepático, siendo la miocardiopatía la principal causa de muerte.

En la actualidad, se dispone de tres quelantes de hierro para el tratamiento de la sobrecarga de hierro: deferoxamina (DFO), deferiprona (DFP) y deferasirox (DFX).

En algunas ocasiones, la esplenectomía se ha aplicado como alternativa o complemento de la terapia transfusional. Actualmente, este procedimiento ha quedado restringido a casos muy concretos, ya que conlleva un aumento del riesgo de sepsis grave e infecciones, y conduce a un estado de hipercoagulabilidad y, por tanto, un mayor riesgo de fenómenos tromboembólicos.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento para curar la enfermedad. La fuente de progenitores hematopoyéticos de elección es la médula ósea del hermano HLA-idéntico.

En los últimos años, gracias al conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la talasemia han ido surgiendo nuevas líneas de tratamiento para mejorar, por ejemplo, la eritropoyesis ineficaz o el desequilibrio de alfa/beta globina.

COMPLICACIONES:

Los pacientes con talasemia presentan mayor riesgo tromboembólico, sobre todo, en talasemia de afectación intermedia y pacientes esplenectomizados. Ante situaciones de riesgo de trombosis, hay que evaluar y valorar el inicio de la anticoagulación.

Las complicaciones endocrinas son muy frecuentes en las talasemias y, entre sus causas principales, se encuentra la sobrecarga de hierro, por lo que es importante asegurar un tratamiento quelante adecuado. Las principales complicaciones endocrinas, por orden de frecuencia, son: hipogonadismo, talla baja, hipoparatiroidismo, hipotiroidismo, intolerancia a la glucosa/diabetes mellitus y la insuficiencia suprarrenal.

La osteopenia es una de las complicaciones más frecuentes y de mayor morbimortalidad en el paciente adulto con talasemia.

La mayor causa de mortalidad en estos pacientes es la miocardiopatía ocasionada principalmente por el depósito férrico. La resonancia magnética (RMN) es la prueba de elección diagnóstica. El tratamiento se basará en intensificar la terapia quelante para extraer el exceso de hierro depositado. A nivel hepático, esta sobrecarga conduce a fibrosis y cirrosis hepática, siendo la elastografía la técnica diagnóstica de elección, al ser un método indirecto. Tras el fallo cardíaco, la segunda causa de mortalidad en pacientes con talasemia son las infecciones.

2.4.3 Drepanocitosis

Las hemoglobinopatías estructurales son un gran grupo de enfermedades ocasionadas por mutaciones puntuales que conducen a la síntesis de cadenas de globina anómalas, dando lugar a variaciones de la hemoglobina. Entre ellas, la más frecuente es la enfermedad de células falciformes (ECF) o drepanocitosis. La ECF constituye un trastorno hereditario de carácter autosómico recesivo, caracterizado por la presencia de hemoglobina falciforme (HbS) en los eritrocitos.

FISIOPATOLOGÍA:

La HbS se caracteriza por polimerizarse en situaciones de baja oxigenación, alterando su solubilidad y, por tanto, distorsionando el glóbulo rojo, el cual adopta forma de hoz. Esta deformidad ocasiona las denominadas crisis vasooclusivas, al impedir el paso de los hematíes por la microcirculación, ocasionando episodios intermitentes de oclusión vascular que causan isquemia tisular y disfunción orgánica crónica o aguda.

Una vez la membrana del eritrocito se hace rígida formando células falciformes irreversibles, se destruyen y generan una anemia hemolítica intravascular o eliminación extravascular por el sistema reticuloendotelial.

Por otro lado, la saturación de la capacidad del filtro esplénico (por el exceso de hematíes falciformes) y los infartos esplénicos, acaban generando asplenia funcional, lo que incrementa el riesgo a infecciones.

Ilustración 12.  Hematíes con forma de hoz o drepanocitos (*), visualizados en una extensión de sangre periférica realizada con tinción Azul de toluidina para recuento de reticulocitos.

Fuente: Abio, MC. Atlas grupo español de citología hematológica (GECH). 2021.

DIAGNÓSTICO:

Para el diagnóstico de la enfermedad:

• Si existen antecedentes familiares (se han desarrollado programas de diagnóstico prenatal), se puede llegar al diagnóstico de la enfermedad mediante técnicas como la biopsia de vellosidad corial y la amniocentesis.
• Al nacimiento, el pilar diagnóstico se centrará en el cribado neonatal de hemoglobinopatías, siendo el ECF la alteración más prevalente identificada.

La sintomatología suele aparecer a partir de los 4-6 meses de vida, (cuando disminuyen los niveles de hemoglobina fetal ‹HbF›), por lo que, hacer el cribado neonatal, permite el diagnóstico precoz de la enfermedad y el inicio del tratamiento en fase presintomática, disminuyendo la morbimortalidad.

Destacar que las pruebas de cribado no son pruebas diagnósticas. Es necesario realizar una prueba de confirmación al año de vida aproximadamente mediante cromatografía o electroforesis de hemoglobina, ya que, en los primeros meses de vida del recién nacido, el resultado puede estar alterado por la presencia elevada de HbF.

Cuando el diagnóstico es tardío, se observará la presencia en el hemograma de una anemia hemolítica crónica normocítica y normocrómica, con valores de hemoglobina entre 6 y 9 g/dl que, aunque no es dependiente de transfusiones, puede precisarlas con una frecuencia variable en diversos tipos de crisis o complicaciones. En sangre periférica se evidenciará la morfología falciforme característica.

TRATAMIENTO:

El tratamiento basal consiste en:

• Penicilina:
  
  Como profilaxis infecciosa, se debe iniciar a partir de los 2 meses de vida y mantenerse, al menos, hasta los 5 años (salvo excepciones).
  
  

• Vitamina D y ácido fólico:
  
  Se aconseja la administración de vitamina D y no es necesaria la administración sistemática de ácido fólico si se consiguen los aportes suficientes mediante una dieta rica y variada.
  
  

• Hidroxiurea:
  
  No se conoce totalmente su mecanismo de acción, es un citostático inhibidor del ribonucleótido reductasa, que actúa como agente estimulador de la producción de HbF, debido a que promueve una eritropoyesis más inmadura y disminuye la polimerización de la HbS. De esta forma, aumenta la hemoglobina y el VCM en el hemograma, junto con una disminución de los reticulocitos. Además, disminuye los neutrófilos y las plaquetas, disminuyendo su interacción al endotelio y la adhesión de los hematíes al mismo e incrementa el óxido nítrico que es un potente vasodilatador.
  
  Durante el tratamiento, se ha visto un aumento de los efectos clínicos beneficiosos, como son la reducción de las crisis vasooclusivas, el síndrome torácico agudo y las transfusiones. La respuesta clínica se alcanza a los 3-6 meses y se debe mantener el tratamiento de forma indefinida.
  
  Como efectos secundarios, la trombocitopenia y leucopenia reversibles suelen ser los más frecuentes, por lo que es necesario un control clínico analítico estrecho durante el tratamiento. Se debe de informar sobre la posibilidad de esterilidad secundaria a la administración prolongada en varones.
  
  

• Terapia transfusional:
  
  Las indicaciones de transfusiones están asociadas a corregir el grado de anemia, así como a tratar o prevenir las complicaciones agudas o crónicas de la enfermedad, disminuyendo el porcentaje de HbS. Antes de la primera transfusión, se debe realizar un fenotipo eritrocítico ampliado, junto con la determinación del grupo sanguíneo.
  
  En estos pacientes, las transfusiones no están exentas de complicaciones, debemos tener en cuenta el riesgo de:
  
  -  Hiperviscosidad sanguínea: Se incrementa de forma exponencial la viscosidad sanguínea, aumentando el riesgo de desencadenar crisis vasooclusivas. En estos pacientes, la anemia crónica es muy bien tolerada.
  -  Aloinmunización: Es la producción de anticuerpos como respuesta a la exposición de antígenos de glóbulos rojos distintos a los propios. Puede causar reacciones hemolíticas transfusionales tardías.
  -  Síndrome hiperhemolítico (hiperhemólisis postransfusional).
  -  Mayor riesgo de infección.
  -  Sobrecarga férrica.

Existen varios tipos de pautas transfusionales:

• Transfusión simple: indicada en el tratamiento de la anemia sintomática (secuestro esplénico, cirugías). Los inconvenientes son la hiperviscosidad y la hipervolemia.
• Exanguinotransfusión: consiste en el recambio de los hematíes del paciente por hematíes normales, se puede realizar de forma manual o automatizada. Permite alcanzar la reducción de HbS de forma más rápida y eficaz (no aumenta el volumen ni el hematocrito) y está indicada en crisis graves, como: accidentes cerebrovasculares, síndrome torácico agudo con mala evolución, crisis de dolor refractarias o priapismo. La forma automática es más rápida, suele conseguir menores reflujos de HbS (se pueden espaciar visitas en los tratamientos crónicos) y se realiza solo recambio de hematíes (eritrocitaféresis). La indicación entre uno y otro dependerá de la disponibilidad personal y de la máquina.
• Régimen hipertransfusional: administrar hematíes de forma crónica con el objetivo de mantener una HbS baja (≤30%). Indicadas en accidentes cerebrovasculares, úlceras crónicas y síndrome torácico agudo de repetición. Si sigue esta pauta, se requerirá tratamiento quelante del hierro.
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos: El trasplante de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento potencialmente curativo, al igual que en las talasemias. La fuente del donante preferiblemente será un hermano HLA idéntico. Respecto a la aparición de nuevos tratamientos, la terapia génica sigue siendo la más prometedora.

En determinadas situaciones no se indica la transfusión como son: la crisis vasoconstrictora no complicada, la anemia asintomática y la insuficiencia renal aguda que no se acompaña de fallo multiorgánico.

COMPLICACIONES:

La clínica de estos pacientes resultará de la anemia hemolítica crónica, la isquemia tisular y la susceptibilidad a las infecciones, dando lugar a una serie de complicaciones:

Complicaciones agudas:

• Crisis dolorosas o vasooclusivas:
  
  Es la manifestación clínica más frecuente, causada por la oclusión de la microcirculación vascular en cualquier localización. Las más características son las crisis dolorosas óseas, producidas por isquemia medular ósea. Pueden afectar a cualquier hueso, siendo más frecuentes en los huesos largos; aunque en lactantes, es característica la afectación de las falanges de manos y/o pies (dactilitis del lactante). Cursa con: dolor intenso, tumefacción, impotencia funcional y febrícula, llegando a presentar repercusión analítica con leucocitosis y elevación de reactantes de fase aguda, lo cual dificulta el diagnóstico diferencial con la osetomielitis o la artritis séptica.
  
  La necrosis avascular de la cabeza femoral o humeral suele aparecer en la segunda década de la vida, y ocurre debido a cambios degenerativos osteoarticulares secundarios a los fenómenos isquémicos a nivel local. En el caso de que la obstrucción microvascular se produzca a nivel de los vasos mesentéricos, hígado o bazo, se presentarán crisis de dolor abdominal. Además, tener en cuenta el riesgo aumentado en estos pacientes de colestasis intrahepática y litiasis biliar.
  
  

• Reagudizaciones de la anemia basal o aplasia:
  
  La anemia puede agudizarse con valores de hemoglobina menor de 6 g/dl por distintas causas, como son las crisis aplásicas o eritroblastopénicas. De forma concreta, la infección por parvovirus B19 favorece la aparición de crisis vasooclusivas, el aumento de la respuesta inflamatoria y la eritroblastopenia. Se presenta de forma gradual, mostrando: fatiga, fiebre, decaimiento, aumento del tamaño del bazo y descenso brusco de la hemoglobina y de reticulocitos. La cifra de hemoglobina desciende muy por debajo del valor basal habitual, pudiendo persistir la ausencia de producción de eritrocitos durante 7 a 14 días.
  
  Una de las posibles causas de anemización aguda es el secuestro esplénico. Supone una emergencia clínica y cursa con la aparición repentina de esplenomegalia por el cúmulo de sangre en el bazo. Se asocia a una elevada morbimortalidad, ya que puede generar una anemia grave e incluso shock hipovolémico. El tratamiento consiste en reposición hidroelectrolítica y transfusión. Se recomendará la esplenectomía en caso de episodios de repetición.
  
  El síndrome hiperhemolítico postrasfusional constituye una urgencia hematológica, el tratamiento se basará en interrumpir las transfusiones y comenzar con corticoides y/o administración de inmunoglobulinas intravenosas.
  
  Los episodios febriles sin foco pueden ser reflejo de infecciones graves, debido a la asplenia funcional, ya que aumenta el riesgo de infecciones por microorganismos encapsulados (Neumococo, Haemophilus influenzae y Salmonella). Se aconseja prevenirlas mediante la administración de vacunas y penicilina oral en los primeros años de vida.

• Síndrome torácico agudo:
  
  El síndrome torácico agudo es una complicación grave que va a presentar el 50% de los pacientes, al menos una vez en la vida, principalmente, si la enfermedad no está controlada. Cursa con: fiebre, tos, disnea, dolor torácico y aparición de un infiltrado pulmonar nuevo en la radiografía de tórax. Puede coexistir con una infección (Mycoplasma, Chlamydia, S. pneumoniae y parvovirus) y/o embolia grasa (relacionado con este último, de forma previa, sobreviene un episodio de dolor vasooclusivo). El tratamiento incluye: antibioterapia empírica al diagnóstico, hidratación, oxigenoterapia, broncodilatadores, analgesia, transfusiones y, sólo en casos graves, exanguinotransfusión.
  
  

• Accidente cerebrovascular (ACV):
  
  La forma de presentación más frecuente del accidente cerebrovascular (ACV) en niños es el infarto cerebral. Es una de las complicaciones más demoledoras que puede sufrir un niño con ECF.
  
  Sólo un 8-10% de los casos presentarán síntomas compatibles con déficit neurológico, cefalea, alteración de la conciencia y/o crisis comiciales. La causa más frecuente de infarto cerebral es la obstrucción de las arterias carótidas internas y de la cerebral media. Estas lesiones pueden detectarse de forma precoz con ecografía doppler transcraneal. El tratamiento requiere de la realización de exanguinotransfusión urgente hasta niveles de HbS menores del 20%.
  
  

• Priapismo:
  
  El priapismo es frecuente en niños a partir de los 12 años y puede presentarse en forma de episodios prolongados de más de 24 horas de evolución o episodios repetidos de corta duración (2-3 h), generalmente nocturnos. En ocasiones, de forma excepcional, es necesario realizar maniobras de aspiración del cuerpo cavernoso.

Complicaciones crónicas:

• Cardiovascular: secundarias a la anemia crónica y al aumento del gasto cardiaco. Con frecuencia se encuentran cardiomegalia, hipertrofia del ventrículo izquierdo e hipertensión pulmonar (tras síndromes torácicos repetidos).
• Respiratorio: produce daño pulmonar progresivo, que puede evolucionar a fibrosis precoz.
• Vasculopatía cerebral: pueden sufrir isquemia cerebral crónica, lo que se puede manifestar como alteración de la función neurocognitiva e infartos silenciosos.
• Renal: existe un aumento del flujo renal con incremento del filtrado glomerular.
• Hepático y esplénico: la función de filtración de hematíes alterados del bazo se ve sobrecargada, ocasionando una esplenomegalia compensadora, que evolucionará a una autoesplenia por fibrosis. La asplenia funcional es una causa importante de enfermedad y muerte en niños pequeños (debido al mayor riesgo de infección). También se pueden ver en estos pacientes hepatomegalia y episodios de litiasis biliar.
• Óseo: los cambios esqueléticos se producen por expansión medular y los infartos óseos. Puede afectar el crecimiento y el desarrollo.
• En los órganos de los sentidos: pueden presentar retinopatía e hipoacusia sensorial.
• A nivel de la piel: aparición de úlceras cutáneas en las piernas por vasooclusión.

2.4.4 Trombocitopenia inmune primaria

La trombocitopenia inmune primaria (PTI), anteriormente conocida como púrpura trombocitopénica inmune, es una enfermedad caracterizada por la presentación habitualmente aguda de una trombocitopenia esencialmente periférica, con valores inferiores a 100.000 plaquetas/μL, en niños que carecen de antecedentes u otra patología que la explique, con manifestaciones hemorrágicas exclusivamente (púrpura) o asintomáticas, que se debe a un mecanismo autoinmune. La incidencia anual es de 1/10.000 niños, con un pico entre los 2 y 4 años; No parece haber diferencias debidas al sexo. Suele existir un antecedente de infección viral o vacunación 1-3 semanas antes.

En 2009, se eliminó el término de púrpura porque el sangrado cutáneo o mucoso está ausente o es mínimo en algunos pacientes. Se mantienen los acrónimos ITP (Immune ThrombocytoPenia) y, en castellano, PTI por su amplia difusión y utilización previa. El diagnóstico sigue siendo de exclusión.

No existe una correlación exacta entre la cifra de plaquetas y las manifestaciones hemorrágicas, aunque estas son más frecuentes por debajo de 10.000/μL. Pero el principal problema es el aumento del riesgo de hemorragia. La mayoría de los pacientes están asintomáticos o tienen petequias, hematomas o equimosis aislada en piel o mucosas. Sin embargo, algunos casos pueden presentar hemorragias más graves a nivel cutáneo, mucoso, gastrointestinal o incluso intracraneal (0,1-0,5%).

Como recomendaciones generales encontramos:

• Al diagnóstico, hay que considerar el ingreso hospitalario en pacientes con sangrado activo, factores de riesgo hemorrágico o con recuento de plaquetas igual o inferior a 20.000/μL.
• Evitar inyecciones intramusculares y punciones vasculares.
• Está contraindicado el empleo de ácido acetilsalicílico o derivados. Sólo administrar de forma excepcional otros fármacos que puedan alterar la agregación plaquetaria (antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos).
• Relacionado con los deportes, quedan restringidos en función de la clínica y del riesgo traumático.
• Antifibrinolíticos: ácido tranexámico. Se puede administrar por vía oral o por vía intravenosa. Especialmente en pacientes con hemorragia activa y en hemorragia de mucosas. Contraindicado si hay hematuria.

En cuanto al tratamiento de la PTI, se manejan:

• Corticoides:
  
  Los corticoides constituyen el tratamiento clásico inicial de la PTI. La principal toxicidad de los corticoides es la hiperglucemia y la hipertensión, alteraciones del humor y del sueño; en tratamientos prolongados también síndrome de Cushing, osteoporosis y afectación del crecimiento.
  
  

• Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV):
  
  Se administran en perfusión continua, tiempo de infusión de 6-8h, al inicio de la infusión la velocidad es más lenta. Los efectos adversos son: anafilaxia, cefalea, náuseas, vómitos, febrícula/fiebre, hemólisis aloinmune o meningitis aséptica.
  
  

• Inmunoglobulina anti-D (en pacientes Rh+).
  
  
• Agonistas del receptor de la trombopoyetina:
  
  Los análogos de la trombopoyetina, eltrombopag y romiplostim, están caracterizados por su acción trombopoyética mediante estímulo de receptores. Con indicaciones en ficha para tratamiento en PTI crónica en niños mayores de un año y en adultos.
  
  -  Romiplostim: Se administra una vez por semana por vía subcutánea.
  -  Eltrombopag: Se administra una vez al día por vía oral.
  
  Ambos han demostrado ser eficaces incrementando los recuentos de plaquetas en alrededor del 80% de pacientes diagnosticados de PTI refractarios a otros tratamientos.
  
  Los eventos adversos más frecuentes descritos son leves, predominando la cefalea y la infección respiratoria superior. En el caso de eltrombopag se ha observado aumento de transaminasas y bilirrubina. En ambos agonistas se han descrito efectos adversos poco frecuentes, como el aumento de reticulina en la médula ósea, complicaciones trombóticas y es rara posibilidad de progresión de neoplasias hematológicas y síndrome mielodisplásico.
  
  

• Esplenectomía:
  
  Ante una urgencia hemorrágica con riesgo vital. Además, valorar en mayores de 5 años, sintomáticos, con más de 2 años de evolución, refractarios a tratamientos anteriores, que presentan interferencia con su vida normal.
  
  

• Micofenolato de mofetilo:
  
  Experiencia limitada en pediatría, pero puede resultar eficaz en pacientes con formas menos graves de trombocitopenia inmune crónica o en cuadros de citopenia inmune. Con un tiempo de respuesta entre 4 y 6 semanas, la tasa de respuesta global puede llegar hasta un 50-60%.
  
  

• Rituximab. Anticuerpo monoclonal anti-CD20:
  
  No está incluida esta indicación en ficha técnica, por lo tanto, su administración se indica por uso compasivo. Se obtiene una tasa de respuesta entre el 30 y el 60% en función del tiempo de análisis.

2.4.5 Enfermedad de Von Willebrand

La alteración cuantitativa o cualitativa del factor von Willebrand (FvW) es el origen de la enfermedad de von Willebrand (EvW), que es la causa más frecuente de alteración congénita de la hemostasia, con una frecuencia del 1 por 100 en pruebas de cribado de laboratorio y de 1 cada 1.000-10.000 personas en su forma sintomática. Su transmisión es habitualmente autosómica dominante, aunque existen formas recesivas, así como adquiridas (tumor de Wilms).

El FvW es una glicoproteína adhesiva y pieza clave en la interacción entre el endotelio dañado y la plaqueta (adhesión y agregación plaquetaria) y también como transportador del FVIII, al que se estabiliza alargando su vida media. Esta molécula se produce en el endotelio y en el megacariocito.

CLASIFICACIÓN:

Existen diversas formas de la enfermedad que obedecen a diferentes mecanismos fisiopatológicos de las alteraciones cuantitativas o cualitativas del FvW:

• Tipo 1. Defecto cuantitativo: disminución de cantidad. Es la variante más frecuente (70-75% de los casos). Se transmite de forma autosómica dominante. Lo más habitual es que sean pacientes asintomáticos o con síntomas mucocutáneos leves.
• Tipo 2. Defectos cualitativos. Frecuencia del 20-25%. Dentro de este, existen 4 subtipos: 2A, 2B, 2M y 2N.
• Tipo 3. Defecto grave de frecuencia excepcional. Se trata de una enfermedad más grave que la hemofilia, porque presenta niveles bajos o indetectables de FvW y, en consecuencia, de FVIIIc. Presentan la misma clínica que los pacientes con hemofilia grave, pero asociando el defecto en la agregación plaquetaria.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

En general, la clínica de sangrado suele ser leve en el tipo 1, moderada en los subtipos 2A, 2B y 2M, y severa en el tipo 3. El subtipo 2N presenta sangrado leve a moderado en tejidos blandos y a nivel intraarticular. El sangrado articular es una complicación frecuente en pacientes con hemofilia, pero no suele ser habitual en los pacientes con EvW, excepto en los pacientes con subtipo 2N o tipo 3.

La EvW tipo 1 puede llegar a pasar desapercibida o con clínica leve (hematomas con facilidad, epistaxis prolongadas, hemorragia gingival en la caída de dientes primarios, menorragias), por lo que una forma muy frecuente de presentación es la presencia de sangrados en intervenciones quirúrgicas, incluso con estudio preoperatorio básico de coagulación normal o menstruaciones muy abundantes, con anemia en niñas adolescentes.

Para el diagnóstico de la EvW, se requiere la presencia de síntomas de sangrado en el paciente, demostrar la disminución de la actividad del FvW y la presencia de agregación familiar. Sin embargo, la clínica leve de la EvW tipo I puede pasar desapercibida y, dependiendo de la edad, no es infrecuente que aún no hayan sido sometidos a intervenciones quirúrgicas o extracciones dentarias. Además, los síntomas de sangrado leve también son frecuentes en niños sanos (equimosis en zonas expuestas, epistaxis…).

TRATAMIENTO:

En todos los pacientes con EvW, excepto en el tipo 2B o el tipo 3, se puede emplear la desmopresina.

La respuesta puede ser variable de unos pacientes a otros, pero es constante en un mismo enfermo. Produce un incremento de 3 a 5 veces de los niveles basales de FvW y de FVIII hacia los 30-60 minutos y dura entre 6 y 12 horas. La mayor parte de los pacientes con tipo 1 responden y un porcentaje, generalmente los menos graves, de los de tipo 2. En el tipo 2B, la liberación anormal de FvW puede aumentar la aglutinación plaquetaria y acentuar la trombopenia, por lo que no se recomienda, y en el tipo 3 no hay respuesta.

La desmopresina con las dosis repetidas disminuye la acción (taquifilaxia), por lo que no se recomienda más que una vez al día y la duración del tratamiento no durará más de tres días.

La hiponatremia puede producir convulsiones, por lo que no se recomienda en niños menores de dos años. La restricción de líquidos disminuye el riesgo de hiponatremia. La formulación intranasal es muy práctica y permite la administración, de forma ambulatoria, antes de procedimientos menores.

Como coadyuvantes para el control de hemorragias mucosas (menorragias, epistaxis, extracción dentaria), se pueden usar antifibrinolíticos (como ácido tranexámico) y para hemorragias de pequeños vasos nasales o bucales agentes tópicos. No se recomienda administrar antiinflamatorios no esteroides (AINES) en la EvW, porque alteran la función plaquetaria.

2.4.6 Coagulación intravascular diseminada:

Las alteraciones de la coagulación son patologías frecuentes en el paciente pediátrico crítico, estando implicadas en la fisiopatología de las mismas la respuesta inflamatoria, las alteraciones de la hemostasia y la disfunción endotelial. Constituyen una complicación frecuente en estos pacientes y asocian una elevada morbimortalidad. La coagulopatía asociada al sangrado es una entidad relativamente frecuente en el paciente pediátrico crítico y suele ocurrir en el contexto de enfermedad sistémica. Son múltiples las causas de coagulopatías con riesgo de sangrado o de trombosis.

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID):

La CID es un síndrome que se caracteriza por una activación incontrolada de la coagulación, lo que conduce a la formación de trombos de fibrina, que producen oclusión de los vasos de pequeño y mediano calibre, alterando el suministro de sangre a diferentes órganos, pudiendo aparecer caída multiorgánica. Al mismo tiempo, la activación de la coagulación conduce a un consumo de plaquetas y factores de coagulación, pudiendo aparecer hemorragias graves simultáneamente con los fenómenos trombóticos.

La CID es un trastorno que puede aparecer en diferentes enfermedades. La sepsis es la principal causa de CID en niños. La aparición de CID en la sepsis contribuye a la aparición de fallo multiorgánico y es un predictor de mortalidad. En las infecciones, factores como las endotoxinas o las exotoxinas activan a las células mediadoras de la inflamación que liberan citocinas inflamatorias que activan la coagulación.

El traumatismo severo, sobre todo el traumatismo craneoencefálico, y otras situaciones en las que se produce daño tisular como grandes quemaduras, crush-injury, hipotermia o grandes cirugías, son otras de las principales causas de CID. La liberación de enzimas tisulares y fosfolípidos por el daño tisular produce la liberación de citocinas proinflamatorias y la activación de la coagulación. La aparición de CID en las primeras horas del traumatismo se asocia a mayor mortalidad.

Los tumores sólidos y las neoplasias hematológicas son otra de las causas de CID. Las leucemias más frecuentes en niños son las linfoblásticas agudas, siendo la CID poco frecuente, aparece con más frecuencia en la leucemia promielocítica, en la que se produce una liberación directa de sustancias procoagulantes a la circulación. En los tumores sólidos es más frecuente que aparezca CID crónica, aunque esta manifestación es rara en niños. La aparición de CID en las neoplasias se relaciona principalmente con 2 mecanismos, la expresión de factor tisular por las células tumorales y de una sustancia procoagulante llamada cistina (proteasa que activa el factor X).

Otras causas de CID son la reacción transfusional aguda, el síndrome de Kasabah-Merrit y la mordedura de serpiente.

Los recién nacidos, sobre todo los pretérmino, tienen mayor riesgo de desarrollar CID porque tienen un déficit de todos los factores de la coagulación y de factores anticoagulantes como la antitrombina III (AT-III) y sobre todo de la proteína C y S5. Puede aparecer CID en situaciones como complicaciones obstétricas, que producen hipoxia neonatal (abruptio, eclampsia, distrés), la enterocolitis necrosante, el síndrome del distrés respiratorio, la hipotermia y la incompatibilidad Rh.

La CID se produce por una activación excesiva e incontrolada de la coagulación que conduce a la aparición generalizada de trombos intravasculares. Existen una serie de mecanismos que actúan simultáneamente y que conducen a la activación de la coagulación. La activación del factor tisular, la disminución de la actividad de los anticoagulantes y la inactivación de la fibrinólisis son los principales factores que intervienen en la aparición del estado procoagulante de la CID. El consumo masivo de factores de la coagulación y de plaquetas hace que aparezca sangrado simultáneamente a los fenómenos trombóticos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Las manifestaciones clínicas de CID van a ser muy variables, dependiendo de la severidad del cuadro y de la velocidad de instauración, apareciendo manifestaciones hemorrágicas y trombóticas.

• Clínica hemorrágica: La hemorragia es la manifestación más frecuente. Puede ser leve o moderada (petequias, equimosis, hematomas, sangrado en lugares de venopunción o herida quirúrgica) o grave con compromiso vital (pulmonar, sistema nervioso central, gastrointestinal o en lecho quirúrgico). En los neonatos, los lugares de sangrado más frecuentes son los sitios de venopunción y la hemorragia gastrointestinal.
• Clínica tromboembólica: La formación de microtrombos de fibrina conduce a la aparición de fallo en diferentes órganos, pudiendo aparecer insuficiencia renal aguda, disfunción hepática por daño hepatocelular por hipoperfusión hepática y trombosis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, disfunción del sistema nervioso central, insuficiencia suprarrenal aguda, trombosis venosa profunda, fenómenos tromboembólicos e isquemia miocárdica.

Clásicamente se han descrito 2 formas de presentación del CID, la forma aguda y la forma crónica.

• La forma aguda se produce cuando se liberan grandes cantidades de factor tisular al torrente sanguíneo en un periodo corto, produciendo una clínica con fenómenos hemorrágicos y trombóticos con fallo de diversos órganos.
• La forma crónica es más larvada, en la que los pacientes van a estar asintomáticos o suelen predominar las complicaciones trombóticas (como trombosis venosa profunda) o sangrado leve. Esta forma de presentación suele aparecer en el paciente oncológico y es muy poco frecuente en los niños, por lo que nos referiremos a la aguda.

DIAGNÓSTICO:

Se basa en la presunción diagnóstica apoyada en diferentes pruebas de laboratorio porque no existe una prueba diagnóstica específica. En la CID se observa, debido al consumo de factores de coagulación, un alargamiento de los tiempos de protrombina (TP) y el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) en más del 95% de los pacientes. El aPTT representa la activación de la vía extrínseca incluido el factor VIII, que es un factor que se encuentra elevado de forma paradójica en la CID, por lo que puede que el aPTT se encuentre en valores normales con prolongación del TP en los pacientes con CID. La trombopenia y el descenso progresivo de las mismas evolutivamente son parámetros sensibles de CID, especialmente en pacientes con sepsis, aunque pueden ser normales en fases tempranas. En esta situación, el descenso progresivo de plaquetas en diferentes medidas es mejor que los valores absolutos. El fibrinógeno disminuye en la CID, aunque, como es un reactante de fase aguda, no suele disminuir hasta fases avanzadas de la enfermedad, por lo que es un parámetro con baja sensibilidad (22%). En la CID también existe un descenso de los anticoagulantes naturales, como la AT-III y la proteína C.

Otros parámetros utilizados para el diagnóstico de la CID son aquellos que reflejan la activación de la coagulación y la fibrinólisis, y la generación de plasmina y trombina, como el dímero D (DD) y los productos de degradación de la fibrina (PDF). La elevación de estos marcadores es necesaria para confirmar el diagnóstico. Además, valores muy elevados de PDF y DD se pueden ver en la CID con hiperfibrinólisis, como la que aparece en la leucemia promielocítica. La elevación del DD y de los PDF tiene una sensibilidad elevada y moderada especificidad para el diagnóstico de CID, ya que estos marcadores se pueden elevar en otras situaciones, como trombosis venosa profunda o traumatismo y cirugías recientes.

Se han desarrollado diferentes escalas clínicas en adultos para el diagnóstico de CID combinando los hallazgos de laboratorio de manera evolutiva para el diagnóstico de la CID manifiesta y no manifiesta. No se ha estudiado la utilidad de estas puntuaciones en niños, si bien existe un estudio que relaciona la puntuación con la mortalidad en pacientes pediátricos sépticos con CID.

TRATAMIENTO:

El principal tratamiento de la CID es el tratamiento de la enfermedad de base que la ha desencadenado (Sepsis, traumatismo, tumor...). Sin embargo, en ocasiones, es necesario administrar un tratamiento de soporte basado en la restitución de plaquetas y factores de la coagulación y tratamiento anticoagulante.

La administración de hemoderivados no debe estar basada en la corrección de alteraciones de laboratorio, sino reservarse a pacientes con sangrado activo o bien a pacientes con alto riesgo de sangrado por procedimientos invasivos. Se administrarán plaquetas en el paciente con sangrado activo con cifras < 50.000 y en los pacientes que no tienen sangrado con valores entre 10.000 y 20.000, teniendo en cuenta que estas cifras de transfusión se basan en estudios en pacientes con trombopenia secundaria a quimioterapia y no en CID. Se administrará plasma fresco congelado (PFC) al paciente sangrante con alargamiento del TP y aPTT, si bien no hay evidencia de que la administración de plasma frene la activación de la coagulación. Además, se necesitarían grandes cantidades de plasma para conseguir restaurar las cifras de factores de la coagulación.

Basándose en el hecho de que en la CID se produce una activación incontrolada de la coagulación, se han propuesto diferentes anticoagulantes para el tratamiento. Existen estudios experimentales en los que se ha observado que la heparina inhibe la activación de la coagulación en la CID, si bien no existen estudios prospectivos aleatorios al respecto. Su uso estaría indicado en pacientes con CID en los que predomina la trombosis con tromboembolismo arterial o venoso, púrpura fulminante severa con isquemia aguda. Como existe, a su vez, alto riesgo de sangrado, se utilizaría heparina sódica en perfusión continua por su vida media corta y su potencial reversibilidad. No está indicado el uso de fármacos antifibrinolíticos en la CID, salvo en los pacientes con CID con hiperfibrinólisis asociada a leucemia promielocítica, en los que se podría usar el ácido tranexámico. En los niños trombocitopenia asociada a fallo multiorgánico y descenso del ADASMTS13 estaría indicada la realización de recambio plasmático.

2.4.7 Leucemia linfoblástica aguda infantil tipo B

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de cáncer por el que la médula ósea produce demasiados linfocitos inmaduros, conocidos como linfoblastos. Estas células impiden el crecimiento del resto de células de la sangre.

La leucemia aguda es el cáncer infantil más frecuente, diagnosticándose unos 300 nuevos casos al año en España, lo que supone el 27,9% de todos los tumores malignos pediátricos, según el registro español de tumores infantiles (RETI-SEHOP). La LAL tiene un pico de incidencia entre 1 y 4 años de edad.

La LLA es más frecuente, supone el 80% de las leucemias agudas pediátricas y el 21,9% de las neoplasias malignas registradas en nuestro medio. La incidencia de LAL a nivel mundial es mayor en niños de etnia hispánica. La supervivencia a los 3 años del diagnóstico, ha aumentado actualmente hasta el 91%. Sin embargo, la supervivencia a la LLA disminuye con la edad.

CLASIFICACIÓN:

Según la línea celular proliferante, se diferencian dos tipos básicos de leucemias agudas:

• Mieloblástica (LAM): línea mieloide, de la cual, en condiciones normales, derivan: glóbulos rojos, neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos y plaquetas.
• Linfoblástica (LLA): línea linfoide, de la que derivan los linfocitos. Los linfocitos son un tipo de leucocitos o glóbulos blancos y pueden ser de dos tipos: B y T. Según los linfoblastos se originan de células B o T, la LLA se denominará LLA-B o LLA-T.

Por tanto, los niños afectados por una leucemia linfoblástica aguda B, hay demasiadas células madre que se transforman en linfoblastos B. Todavía se desconoce la causa que desencadena la LLA-B.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

La clínica de la LLA suele ser aguda, presentando un 60% de los casos hepatoesplenomegalia y adenopatías, consecuencia de la infiltración blástica en órganos hematopoyéticos extramedulares, que también se puede observar en tejidos blandos, así como anemia, sangrado y/o fiebre, consecuencia de las citopenias resultantes de la ocupación de blastos en la médula ósea.

El debut de una leucemia aguda puede presentarse con complicaciones que requieren un tratamiento urgente por el riesgo vital que conllevan, como:

• Síndrome de lisis tumoral espontánea, más frecuente en pacientes con LLA y alta carga tumoral e infiltración extramedular, que llevan a elevación de urato, potasio y fósforo.
• Hiperleucocitosis (> 100.000 leucocitos/mcL), más frecuente en la LAM. Si se presenta en LLA es más habitual en adolescentes y LLA-T.
• Obstrucción aérea por adenopatías o ensanchamiento mediastínico (más frecuente en las LLA).
• Obstrucción de la vena cava superior por masa mediastínica, que lleva a edema y congestión facial, dificultad respiratoria y clínica neurológica.
• La infiltración blástica del sistema nervioso central ocurre en menos del 5% de los pacientes.
• La hemorragia o la trombosis también pueden ser manifestaciones al debut, más habituales en el caso de la LAM. Pueden ocurrir incluso fenómenos de coagulación intravascular diseminada en el 5% de los pacientes, especialmente en la leucemia promielocítica aguda (LPA), como consecuencia de la liberación de factores procoagulantes por parte de los blastos, lo que ocasiona una auténtica emergencia.

DIAGNÓSTICO:

Generalmente, si un niño presenta varios síntomas (anemia, sangrados, fiebre…), la leucemia se puede diagnosticar con una analítica sanguínea, a veces, al comienzo de la enfermedad, no se observan alteraciones en la analítica sanguínea.

Para el diagnóstico de leucemia aguda, es necesario demostrar la existencia de más de un 25% de blastos por citología en el aspirado de médula ósea (AMO). Los pilares diagnósticos de la leucemia aguda a partir de las muestras de AMO son:

• La citología, revisaremos por microscopía óptica la extensión de sangre periférica y de aspirado medular con tinción de May-Grünwald Giemsa.
• El inmunofenotipo por citometría de flujo es la prueba estándar de oro para la clasificación del linaje de la LLA. La caracterización inicial de la leucemia permite el seguimiento de la respuesta al tratamiento, tras alcanzar la remisión completa evaluando lo que se conoce como enfermedad mínima residual (EMR).
• La citogenética con la realización del cariotipo de los blastos, la hibridación in situ fluorescente (FISH), y el estudio molecular por RT-PCR y técnicas de secuenciación masiva (NGS), permiten detectar alteraciones genéticas primarias y secundarias específicas, con valor pronóstico y terapéutico.

Será necesaria la realización de una punción lumbar diagnóstica para poder establecer la afectación del SNC. En el caso de la LAM, dado el alto riesgo de sangrado que presentan estos pacientes al diagnóstico, la mayoría de los grupos recomiendan retrasar este estudio hasta que el riesgo de hemorragia haya pasado.

Los factores de riesgo, que permitirán la clasificación de los pacientes, en grupos de riesgo y la intensidad del tratamiento a administrar, dependerá del tipo de leucemia y de las probabilidades de recaída que tenga. Según este riesgo, los pacientes se clasifican en los siguientes grupos:

• Riesgo estándar
• Riesgo intermedio
• Alto riesgo

TRATAMIENTO:

El tratamiento de LAL en primera línea en nuestro país actualmente sigue la guía de recomendación terapéutica LAL/SEHOP-PETHEMA 2013, tiene una duración de 2 años en la mayoría de los casos, y comprende normalmente 3 fases:

• Inducción: con la combinación de prednisona, vincristina, daunorrubicina y asparaginasa, en la primera fase, y mercaptopurina, ciclofosfamida y citarabina, en la segunda fase de la inducción, se busca inducir a la remisión completa de la enfermedad. Para tratar o prevenir la enfermedad en el SNC, se realizarán punciones lumbares con administración de quimioterapia intratecal (IT), que ha obtenido resultados similares a la radioterapia con menor toxicidad.
• Consolidación: con la administración de metotrexato a altas dosis, mercaptopurina e IT, se consigue consolidar la respuesta, especialmente en tejidos extrahematopoyéticos, como el SNC.
• Reinducción: se repite un esquema similar a la inducción, con dexametasona en lugar de prednisona, para disminuir el riesgo de recaída.
• Mantenimiento: tras 6-10 meses de poliquimioterapia con los ciclos anteriores (en función del grupo de riesgo del paciente, la duración y la intensidad es mayor), los pacientes comienzan un tratamiento con quimioterapia de baja intensidad hasta completar 2 años de tratamiento. El tratamiento diario con mercaptopurina oral y metotrexato oral semanal, junto a un periodo inicial en el que se añaden IT y asparaginasa, según el grupo de riesgo, ha demostrado tener un gran impacto en la incidencia de la recaída, aumentando ésta en 2,7 veces, en casos en los que la adherencia es menor de un 95%. En este punto, la mayoría, pueden hacer una vida prácticamente normal, volver a la escuela y a las actividades deportivas u otras extraescolares.

La monitorización de la actividad de la asparaginasa durante el tratamiento permite detectar inactivaciones silenciosas de la misma, lo que consigue un gran impacto en la respuesta al tratamiento.

Es necesario adaptar la intensidad del tratamiento a la elevada toxicidad del mismo en el caso de pacientes con LLA y síndrome de Down.

En el caso de lactantes con LLA menores de 1 año de vida, se tratan según el protocolo Interfant-06, que incluye fármacos dirigidos a LAM por la inmadurez propia de los blastos leucémicos de esta enfermedad con características de diferenciación linfoide y mieloide. A pesar de ello, el pronóstico para estos pacientes sigue siendo malo, con una supervivencia libre de enfermedad a los 6 años del 46%.

A los pacientes en los que no se consigue una respuesta correcta al tratamiento, previo tratamiento de acondicionamiento, se derivan a un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). La estandarización de la selección del donante, el acondicionamiento, el tratamiento de soporte y la profilaxis de la enfermedad injerto contra el huésped han mejorado mucho los resultados del trasplante.

Con los esquemas de tratamiento actuales, en torno a un 15% de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda sufren una recaída y, tras la recaída, las posibilidades de curación se reducen a menos del 50%.

Con el fin de mejorar estas cifras, se incorporarán en los próximos protocolos de tratamiento de LAL en primera línea y en recaída, las moléculas diana y la inmunoterapia, que actualmente están demostrando mayor eficacia (y, en muchos casos, menor toxicidad) en ensayos Clínicos, siendo los más relevantes:

• Distintas generaciones de inhibidores de tirosina quinasa junto con la quimioterapia de base en pacientes con LLA Philadelphia (Ph) positivo.
• Inhibidores de ABL1 como dasatinib e inhibidores de JAK como ruxolitinib para pacientes con LLA Ph like.
• Inhibidores de BCL-2 como venetoclax en LLA de alto riesgo.
• Blinatumomab es un anticuerpo biespecífico que, al unirse al CD3 de los linfocitos T y a los CD19 de los blastos, activa la destrucción de los mismos por los linfocitos T activados. En casos de LLA-B en recaída, la sustitución de parte de la quimioterapia previa al TPH por blinatumomab, ha demostrado conseguir un 26% más de supervivencia y menor toxicidad.
• Inotuzumab-ozogamicina es un anticuerpo monoclonal que se une al CD22 de los linfoblastos, que ha demostrado también buenos resultados, al incorporarse en tratamientos de LLA-B en recaída o refractariedad (85% de respuesta completa en pacientes pediátricos con esta indicación), como tratamiento puente al trasplante
• La terapia de células T con receptores químicos de antígenos (CAR-T) modifica los linfocitos T del paciente, añadiéndole un receptor sintético que les permite reconocer a los linfoblastos. Su administración en pacientes pediátricos con LLA-B en segunda recaída o refractariedad, ha conseguido mejorar los resultados de supervivencia en esta población, alcanzando una supervivencia a los 2 años de 66%.
• El daratumumab (anticuerpo monoclonal anti CD 38), dasatinib, venetoclax y los inhibidores de proteosomas, son algunos de los tratamientos que se están evaluando en pacientes con LLA-T en recaída o refractariedad. Además, se están realizando ensayos clínicos para evaluar los constructos CAR-T frente a LLA-T.

Con la inclusión de los nuevos tratamientos, se espera no solo mejorar la supervivencia, sino también reducir los efectos tóxicos a largo plazo de la quimioterapia, que son principalmente: osteonecrosis (incidencia de 6%), osteoporosis (10-30%), obesidad, hipogonadismo, oligozoospermia, cardiopatía por antraciclínicos y segundas neoplasias (1-2%).

El tratamiento con quimioterapia puede curar hasta un 85-90% de los niños con LLA-B. En el momento que no se observan células de la leucemia en la médula ósea ni en ningún otro lugar se dice que el paciente está en remisión completa.

Un 15-20% de los niños curados de leucemia pueden recaer. La mayoría de las recaídas tienen lugar en los primeros 5 años desde el diagnóstico, en especial, en los primeros 2 años tras haber finalizado el tratamiento. En los casos que hay una recaída, se vuelve a administrar quimioterapia y, según el caso, se realiza un TPH.

El trasplante se reserva para los casos más difíciles de curar con solo quimioterapia dado que es un tratamiento más intensivo y que tiene más riesgos y posibles secuelas.

2.4.8 Leucemia linfoblástica aguda infantil tipo T

La leucemia linfoblástica T es un subtipo de la enfermedad heterogénea y rara que afecta a pocos niños al año en España. Supone el 10-15% de los casos de LLA en niños. En este fenotipo hay demasiadas células madre que se transforman en linfoblastos T. Se desconoce la causa exacta que origina la LLA-T.

En el caso de pacientes con LLA-T, la supervivencia suele ser un 5-10% menor que en LLA-B. Actualmente, siguen el mismo protocolo, aunque probablemente, en los próximos ensayos se beneficiarán de tiempos de evaluación distintos y de la incorporación de nuevos fármacos, como la nelarabina.

En el caso de recaídas, la nelarabina es actualmente el único fármaco con aprobación, aunque su eficacia es limitada y puede conllevar efectos secundarios graves. Aunque actualmente se están valorando ensayos clínicos con terapias dirigidas (por ejemplo: venetoclax, navitoclax, inhibidores de JAK), asociadas o no a quimioterapias.

Los tratamientos de inmunoterapia ayudan al sistema inmunitario a combatir el cáncer. La inmunoterapia se puede utilizar sola o en combinación con otros tratamientos.

En cuanto a las terapias celulares, el tratamiento con linfocitos T CAR (CAR-T cells) ha tenido resultados muy prometedores en niños con LLA de tipo B. Los linfocitos T CAR son linfocitos que se recogen del paciente y se los modifica genéticamente para identificar y destruir a la célula leucémica. En los pacientes con leucemias T, la estrategia de inmunoterapia cuenta con la complejidad e inconveniente de que las propias células T (las que se modifican para luchar contra el cáncer) son las que están enfermas. A pesar de ello, se están desarrollando estrategias de CAR-T, todavía en forma de ensayos clínicos, contra los antígenos CD7, CD5 o CD1a.

Actualmente, para poder realizar inmunoterapias CAR-T en pacientes con leucemias linfoblásticas de tipo T, se están desarrollando una terapia llamada STAb que se basa en la secreción de un tipo especial de anticuerpo denominado biespecífico que puede reconocer dos dianas, una en la célula tumoral y otra en la célula T. De esta forma los anticuerpos biespecíficos crean una especie de puente artificial que pone en contacto las células T terapéuticas con las células tumorales, facilitando la eliminación de estas últimas y manteniendo a salvo los linfocitos T sanos.

Esta distinción es fundamental para poder tratar la leucemia linfoblástica aguda de células T. En el caso de la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) las células CAR-T al reconocer una sola diana, destruyen tanto las células B enfermas como las sanas, aunque estos pacientes pueden llevar una vida normal gracias al aporte periódico de inmunoglobulinas obtenidas de donantes sanos.

En las LLA-T es más difícil aplicar una terapia CAR-T, ya que se emplean linfocitos T para combatir el cáncer y su uso puede originar un estado de inmunodeficiencia incompatible con la vida. Además, no existe una terapia de sustitución disponible como sí ocurre en las leucemias de células B.

2.4.9 Leucemia mieloide aguda infantil

La estratificación del riesgo en los pacientes pediátricos con leucemia mieloide/mieloblástica aguda (LAM), se basa principalmente en características citogenéticas y moleculares de la enfermedad, además de la respuesta obtenida tras el tratamiento de inducción. Por lo tanto, la respuesta al primer ciclo de tratamiento, junto con las características citogenéticas y moleculares, constituyen los marcadores pronósticos principales.

La incidencia aproximada es de 7 casos por millón de niños anualmente, supone aproximadamente el 20% de los casos de la leucemia aguda y, aunque su pronóstico ha mejorado en las últimas décadas, su supervivencia global (SG) se encuentra en torno al 70-80% de los pacientes.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

La clínica de la LAM, los síntomas pueden ser inespecíficos al debut, aunque es importante destacar que, alrededor de un 30% de pacientes, pueden tener afectación extramedular, siendo la piel/tejido celular subcutáneo, el sistema nervioso central (SNC) y el hueso, los órganos más habitualmente afectados. También puede ser habitual la presencia de sarcomas granulocíticos o sarcomas mieloides.

RESPUESTA AL TRATAMIENTO:

La enfermedad mínima residual (EMR) mediante citometría de flujo multidimensional tras la quimioterapia de inducción, es un factor pronóstico y predice el riesgo de recaída.

Los pacientes con EMR negativa tras un ciclo de inducción, tuvieron una supervivencia libre de eventos (SLE) y supervivencia global (SG) del 65 y 77%, respectivamente, comparado con el 22 y 51% en aquellos que tuvieron EMR positiva. Además, el EMR al comienzo de la consolidación parece ser el predictor más fuerte de supervivencia.

TRATAMIENTO:

El tratamiento de los pacientes pediátricos con LAM se basa en, al menos, 4-5 ciclos de quimioterapia intensiva basada en antraciclinas y citarabina.

• Inducción
  
  Todos los esquemas incluyen uno o dos ciclos de inducción. El régimen estándar de tratamiento de inducción incluye lo que se denomina “3 + 7” o “3 + 10” (3 días de un antraciclínico: daunorrubicina, idarrubicina o mitoxantrona; y 7-10 días de citarabina), con lo que se consiguen una tasa de remisión >85%.
  
  La dosis acumulada de antraciclinas debe tenerse en cuenta por el riesgo de cardiotoxicidad aguda y a largo plazo.
  
  

• Consolidación
  
  No está claro el número de ciclos necesarios durante la consolidación, pero la mayoría de los grupos administran entre 2 y 3 ciclos de consolidación. Estos ciclos consisten en combinaciones de citarabina a altas dosis con otros agentes.

• Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
  
  El papel del TPH alogénico, como tratamiento de consolidación tras la adquisición de la primera remisión completa, es controvertido. Aunque varios estudios aportan evidencia sobre su eficacia anti-leucemia, se debe pesar el beneficio con la mortalidad relacionada con el procedimiento y el beneficio sobre la supervivencia general. El beneficio del TPH alogénico parece mayor en los pacientes pediátricos con LAM de alto riesgo por sus características citogenéticas/moleculares y en aquellos que tienen EMR positiva tras la inducción, así como hay consenso en ofrecer el TPH a los pacientes pediátricos con LAM en 2ª remisión completa.
  
  

• Profilaxis y tratamiento dirigido al SNC:
  
  La terapia dirigida al SNC se administra a todos los pacientes pediátricos con LAM, incluidos aquellos sin afectación del SNC al debut, ya que la terapia sistémica tiene una eficacia limitada para erradicar los blastos ocultos en el compartimento del SNC. Se utiliza quimioterapia intratecal con un fármaco (citarabina o metotrexato) o terapia triple (citarabina, metotrexato e hidrocortisona) en función de los diferentes protocolos.
  
  

• Tratamiento de soporte:
  
  El tratamiento de soporte en estos pacientes ha contribuido, en gran medida, a mejorar la supervivencia en la última década.
  
  Debido a la quimioterapia intensiva en el tratamiento de la LAM, es esperable el desarrollo de una aplasia profunda y prolongada (mcL durante >7 días). Es por ello que estos pacientes se encuentran particularmente en riesgo de desarrollar bacteriemias, así como infecciones fúngicas invasivas. Se recomienda la profilaxis antifúngica, así como la profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii con cotrimoxazol. El uso profiláctico de G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) no está recomendado, ya que no ha demostrado influir en la supervivencia general.
  
  Si durante el tratamiento el paciente presenta fiebre, sangrado o signos de anemia, deberá derivarse inmediatamente al centro de referencia para evaluar un tratamiento urgente.

SUBGRUPOS ESPECIALES:

Como ocurre con la leucemia promielocítica aguda (LPA): La incorporación al tratamiento del ácido transretinoico (ATRA) y el trióxido de arsénico (ATO) ha modificado sustancialmente el pronóstico y el tratamiento de estos pacientes.

Asimismo, los niños con LAM asociada a síndrome de Down tienen un pronóstico muy favorable con esquemas de quimioterapia de intensidad reducida, alcanzando supervivencias > 80%.

2.4.10 Leucemia mielomonocítica juvenil

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) ocurre cuando las células madre o células progenitoras de la médula ósea, responsables de la generación de todas las células sanguíneas, se comportan de una manera anormal, proliferando de forma descontrolada y produciendo grandes números de monocitos en la sangre. que se infiltran en distintos órganos del paciente.

La leucemia mielomonocítica juvenil es un tipo de leucemia muy raro, que presenta una incidencia de tan sólo 1,2 casos por cada millón de niños menores de 14 años, siendo más frecuente en varones (2 de cada 3 pacientes). Cada año se diagnostican en España entre 5 y 10 casos de LMMJ, en su gran mayoría en niños y niñas menores de 2 años, aunque también puede presentarse en edades más avanzadas, especialmente en pacientes que padecen neurofibromatosis tipo 1. Aproximadamente solo el 10 % de los casos de LMMJ ocurren en bebés menores de 3 meses.

Las causas específicas que originan la leucemia mielomonocítica juvenil no se conocen. Algunas enfermedades del desarrollo, como la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome CBL, pueden hacer que un niño sea más proclive a desarrollarla.

DIAGNÓSTICO:

Determinadas alteraciones genéticas pueden predecir la agresividad de la enfermedad y el riesgo de recaída del paciente. Todos los pacientes con sospecha de leucemia mielomonocítica juvenil se les somete a un análisis genético en el que se comparan sus células tumorales con sus células normales. En más del 90% de los pacientes con leucemia mielomonocítica juvenil se detectan mutaciones en uno de estos cinco genes: PTPN11, KRAS, NRAS, NF1 o CBL. Todos estos genes pertenecen a la llamada vía señalización RAS, que controla el crecimiento y división celular. Las mutaciones que se encuentran en la leucemia mielomonocítica juvenil producen la hiperactivación de esta vía, lo que hace que las células tumorales crezcan de manera descontrolada.

TRATAMIENTO:

No existe un tratamiento específico para tratar la leucemia mielomonocítica juvenil. El único tratamiento que ha demostrado poder curativo es el trasplante de progenitores hematopoyéticos de un donante HLA compatible. Aun así, es una terapia que no está exenta de riesgos y complicaciones y, la probabilidad de recaer después del trasplante.

La quimioterapia se puede utilizar para controlar de forma temporal la leucemia mielomonocítica juvenil y preparar al paciente para el trasplante, pero no como terapia curativa. Uno de los tratamientos tradicionalmente utilizados antes de realizar el trasplante de médula es la combinación de los medicamentos: busulfán, ciclofosfamida y mefalán. Los pacientes que consiguen una remisión temporal de la leucemia en estos ciclos de quimioterapia tendrán mejor pronóstico a largo plazo.

Se ha aprobado con el mismo fin el uso de azacitidina, que puede ser administrada en pacientes pediátricos a partir de un mes de edad. Este medicamento entra dentro del grupo de los llamados agentes hipometilantes, capaces de reducir la metilación del ADN. La metilación es una modificación química que ocurre en el ADN y controla la actividad de los genes.

La mayoría de los pacientes con LMMJ presentan mutaciones en genes que producen la hiperactivación de la vía de señalización RAS, que controla la proliferación celular, produciendo un crecimiento descontrolado de las células tumorales. Por este motivo, el bloqueo de la vía RAS, con los llamados inhibidores MEK, es una de las estrategias terapéuticas que más se está investigando actualmente en casos de recaída y/o refractarios. Entre estos inhibidores se encuentra el trametinib.

Según la Leukemia and Lymphoma Society, el trasplante se recomienda para todos los niños con mutaciones en los genes NF1 y PTPN11. Sin embargo, el enfoque de “espera vigilante” se adopta en los pacientes con mutaciones en el gen CBL y algunos pacientes con mutaciones en NRAS, en los que la severidad de la enfermedad es menos acusada y en ocasiones puede llegar a resolverse.

Alrededor del 50% de los pacientes logran la remisión completa a largo plazo tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Cabe decir que esta terapia no está exenta de complicaciones. Entre el 30 y el 40% de los niños con leucemia mielomonocítica juvenil sometidos a tratamiento y trasplante alogénico recaerá dentro del primer año. En algunas ocasiones, para estos niños se plantea un segundo trasplante de médula ósea.

2.4.11 Anemia de Fanconi

La anemia de Fanconi es una enfermedad genética de carácter recesivo poco frecuente (afecta a 1 de cada 300.000 personas) que se manifiesta en niños entre los 3 y 12 años de edad, y cuyo diagnóstico y tratamiento es incluso más complejo que el de las leucemias.

La anemia de Fanconi afecta por igual a niños y niñas, aparece en todos los grupos étnicos y puede manifestarse de distintas formas. En torno a los 7 años, una alta proporción de pacientes desarrollan anemias, episodios infecciosos y hemorragias, de forma persistente y severa. Además, los enfermos con anemia de Fanconi tienen una elevada predisposición a padecer cáncer, principalmente leucemias, tumores de cabeza, cuello y ginecológicos y también pueden presentar malformaciones de nacimiento.

Se trata de una enfermedad poco conocida, difícil de diagnosticar y de tratar. El retraso en el diagnóstico puede empeorar el pronóstico y la calidad de vida, por lo que el diagnóstico correcto y temprano constituye uno de los principales retos en la actualidad.

GENÉTICA:

Al tratarse en la mayoría de los casos de mutaciones recesivas, para que un individuo padezca anemia de Fanconi, los dos alelos de un determinado gen FANC tienen que ser heredados de ambos padres, es decir, los dos han de poseer la mutación patogénica.

Si un hombre y una mujer, ambos portadores de mutaciones en un determinado gen FANC tienen descendencia, 3 de cada 4 hijos, en promedio, serán sanos (en general, 2 serán portadores y 1 será completamente sano). No obstante, en promedio, 1 de cada 4 hijos poseerá mutaciones en ambos lados, por lo que padecerá la enfermedad.

En el caso del gen FANCB, al estar en el cromosoma X, todos los afectados son hombres y sólo las mujeres son portadoras. En estas familias es muy importante detectar mujeres portadoras en edad reproductiva debido al alto riesgo de tener un hijo varón afectado.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Las características clínicas asociadas a la anemia de Fanconi son el retraso del crecimiento pre y postnatal, malformaciones renales, gastrointestinales, genitourinarias, cardíacas y esqueléticas, cabeza, ojos y boca pequeños, hipogonadismo, sordera parcial, anormalidades cutáneas como hiper o hipopigmentación y manchas “café con leche” y elevados niveles de a-fetoproteína en sangre. Tres de cada diez pacientes, sin embargo, no presentan malformación alguna.

El 90% de los casos se diagnostican antes de la adolescencia. Sólo un 10% de los casos han sido diagnosticados después de los 16 años. Los pacientes presentan recuentos anormalmente bajos de células sanguíneas, tanto de glóbulos rojos (anemia), glóbulos blancos (leucopenia) y de plaquetas (plaquetopenia). La primera manifestación suele ser una plaquetopenia aislada en más de la mitad de los casos, observándose petequias o hematomas, o episodios de sangrado nasal o gastrointestinal. Posteriormente se hacen evidentes los signos de anemia que incluyen principalmente palidez, astenia y anorexia. La tendencia a padecer procesos infecciosos (secundaria a la deficiencia de glóbulos blancos) suele ser de aparición tardía. Una vez iniciada la afectación hematológica, la evolución suele conducir a la pancitopenia en un periodo de tiempo variable.

DIAGNÓSTICO:

El diagnóstico basado en observaciones clínicas puede resultar extremadamente difícil debido a la gran variabilidad de síntomas que muestran los pacientes con anemia de Fanconi.

Es una enfermedad compleja desde el punto de vista genético, ya que hasta el momento se han descrito 22 genes involucrados. La confirmación diagnóstica de la enfermedad se realiza mediante ensayos de fragilidad cromosómica (roturas de cromosomas) inducidas por agentes que generan enlaces cruzados en las cadenas de ADN. Estos estudios suelen realizarse sobre linfocitos de sangre periférica o fibroblastos de piel. Estos ensayos deben realizarse por laboratorios experimentados en el chequeo de enfermedades genéticas. La Red Nacional de Investigación en Anemia de Fanconi ofrece a los pacientes españoles la realización de confirmaciones diagnósticas de la enfermedad.

En aproximadamente un 20% de los pacientes con anemia de Fanconi, la confirmación diagnóstica de la enfermedad puede ser particularmente compleja debido a un fenómeno conocido como mosaicismo somático. El mosaicismo somático deriva del hecho de que algunas células de la sangre pueden corregir, por diferentes mecanismos, la mutación del gen causante de la enfermedad, por lo que en la sangre del paciente conviven células de Anemia de Fanconi y células sanas.

TRATAMIENTO:

El tratamiento con andrógenos, factores de crecimiento hematopoyético o antibióticos puede ser efectivo para determinados pacientes con anemia de Fanconi durante un cierto periodo de tiempo. Sin embargo, el trasplante de progenitores hematopoyéticos, idealmente procedente de donantes familiares HLA idénticos, es el tratamiento de elección.

• Terapia con andrógenos:
  
  Entre el 50 y el 75% de los pacientes con anemia de Fanconi responden a andrógenos (oximetolona). Los andrógenos son hormonas masculinas que estimulan con frecuencia la producción de uno o más tipos de células sanguíneas durante largos periodos de tiempo.
  
  Aunque prolongan la vida de muchos pacientes con anemia de Fanconi, una gran parte de ellos pueden dejar de responder a los mismos a partir de un momento determinado. No se sabe exactamente qué andrógenos funcionan mejor y por qué no tienen éxito en todos los pacientes.
  
  

• Factores de crecimiento hematopoyético:
  
  Estimulan la producción de células del sistema sanguíneo. El único a considerar es el G-CSF para el tratamiento de la neutropenia que se acompaña de infecciones recurrentes.
  
  

• Trasplante de progenitores hematopoyéticos:
  
  Es el único tratamiento que puede restaurar la hematopoyesis normal, pero no revierte las lesiones somáticas ni previene el desarrollo de tumores sólidos. El donante ideal es un hermano HLA idéntico, pero, actualmente, si esta opción no existe, se opta por los trasplantes de donantes voluntarios HLA compatibles.
  
  El empleo de los clásicos regímenes mieloablativos con ciclofosfamida e irradiación dan lugar a malos resultados por la hipersensibilidad de las células de la Anemia de Fanconi a los agentes genotóxicos que producen graves lesiones en los tejidos. Es por ello que deben emplearse regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida adaptados a estos pacientes y evitar siempre la radioterapia.
  
  La probabilidad de transformación de la enfermedad en leucemia mieloide aguda es del 30% y la incidencia de tumores sólidos del 28% a los 40 años. Sin trasplante, la mediana de supervivencia de los pacientes con anemia de Fanconi es de 24 años. La incidencia de insuficiencia medular llega a ser del 90% a los 40 años. La muerte, en el 90% de los casos, se debe a las alteraciones hematológicas (aplasia medular, síndromes mielodisplásicos o leucemia mieloide aguda) o a complicaciones derivadas de su tratamiento.

 2.4.12 Linfoma de Hodgkin y Linfoma no Hodgkin

Los linfomas son el tercer cáncer más frecuente en la infancia y el más frecuente en los adolescentes. Se dividen en dos grandes grupos: linfomas de Hodgkin (LH) y linfomas no Hodgkin (LNH).

• El LH es frecuente en los adolescentes, y se presenta como adenopatías de crecimiento progresivo. Con la quimioterapia y radioterapia, la supervivencia supera el 90%, y el objetivo de los protocolos de tratamiento actuales es disminuir las toxicidades a largo plazo.
• El LNH es un grupo heterogéneo de linfomas que tienen una presentación clínicamente agresiva, en forma de adenopatías/masas de rápido crecimiento, que pueden producir síntomas de compresión y lisis tumoral. El tratamiento ha mejorado en los últimos años, obteniendo supervivencias de más del 80%. Las toxicidades agudas son la principal complicación.

CLASIFICACIÓN:

La distribución de los diferentes subtipos de linfomas en Pediatría en España, según el Registro Español de Tumores Infantiles (RETI) de 2020:

Los linfomas suponen el 12% de las neoplasias diagnosticadas en niños y adolescentes en nuestro medio; en el grupo de adolescentes, entre 15 y 19 años, se posicionan como la entidad más frecuente junto con los tumores óseos, alcanzando el 22% de los diagnósticos. Se registran 130-150 casos nuevos cada año según los datos del Registro Español de Tumores Infantiles (RETI-SEHOP). Son el tercer grupo más frecuente tras las leucemias y los tumores del SNC, no obstante, su incidencia se incrementa con la edad.

El LH representa un tercio de los linfomas en la edad pediátrica (6% del total de los cánceres en la infancia). Muestra dos picos de incidencia en países desarrollados: uno en adolescentes y adultos jóvenes, y otro en mayores de cincuenta años. La distribución por sexos difiere en función de la edad: en el niño menor de cinco años la incidencia es cinco veces mayor en hombres y en adolescentes es superior en mujeres.

El LNH representa dos tercios de los casos de linfoma diagnosticados en la infancia y el 7% de las neoplasias pediátricas, constituyendo el grupo más frecuente de linfomas hasta los 15 años. Se trata de un grupo heterogéneo que comprende distintos subtipos histológicos con variables de distribución e incidencia. La edad media al diagnóstico es de 10 años; son raras en el niño pequeño y la incidencia aumenta con la edad hasta alcanzar 25 casos por millón entre los 15-19 años. Es más frecuente en el sexo masculino y en individuos de raza blanca.

PATOLOGÍA DE LOS LINFOMAS:

• Linfoma de Hodgkin:
  
  La célula maligna en la variante clásica del LH ​​es la célula de Reed-Sternberg (CRS). Es una célula grande, binucleada, con nucleolos prominentes. Derivan de linfocitos B del centro germinal y conforman el 1% de la celularidad tumoral en el LH. El resto está conformado por un infiltrado compuesto de: linfocitos, eosinófilos, macrófagos, células plasmáticas y fibroblastos, que crean un microambiente que favorece la supervivencia de la CRS. La clasificación de la OMS reconoce dos tipos: el LH ​​clásico (LHc) y el de predominio linfocítico nodular (LHPL).
  
  

• Linfoma no-Hodgkin:
  
  Los LNH son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas derivadas de progenitores B o T, células B maduras o células T maduras. La mayoría de los LNH pediátricos presentan translocaciones cromosómicas que originan proteínas de fusión que alteran los mecanismos de control celular, favoreciendo la oncogénesis.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Los linfomas suelen presentarse con linfadenopatías generalizadas y pueden aparecer en cualquier localización. Las adenopatías son grandes, no dolorosas y duras a la palpación.

Estas masas pueden producir síntomas de compresión y pasar a ser una urgencia oncológica. Entre los síntomas de compresión, se encuentran: síndrome de vena cava superior, obstrucción de la vía aérea, obstrucción intestinal/invaginación intestinal, compresión espinal, taponamiento cardíaco y obstrucción ureteral/hidronefrosis.

Puede haber afectación del sistema nervioso central (SNC) (en forma de meningitis linfomatosa o masa cerebral) o afectación de la médula ósea (MO) (produciendo citopenias (anemia, plaquetopenia, leucopenia) con la sintomatología característica asociada).

Igualmente, es muy característica la presencia de síntomas sistémicos (los llamados síntomas B: pérdida de peso (≥ 10% en los últimos 6 meses), fiebre y sudoración nocturna).

• Linfoma de Hodgkin:
  
  Las linfadenopatías están presentes en el 80% de los casos, y suelen localizarse a nivel cervical, supraclavicular, axilar e inguinal. Son masas de crecimiento progresivo e indoloro. En el 75% de los casos, se acompañan de masa mediastínica y es frecuente la presencia de síntomas B. Puede haber hepatoesplenomegalia y son característicos, aunque infrecuentes, los fenómenos de autoinmunidad (trombopenia inmune, anemia hemolítica, neutropenia inmune, alteraciones tiroideas…)

• Linfoma no-Hodgkin:
  
  Los LNH son tumores de crecimiento rápido y clínicamente agresivos, que suelen debutar con síndrome de lisis tumoral o con síntomas de compresión, a diferencia de los LH.

• Linfoma de Burkitt (LB): se presenta como una masa de rápido crecimiento. Su tamaño puede duplicarse en 25 horas, por lo que el diagnóstico precoz y la instauración de un tratamiento rápido es primordial. Debido a la capacidad de multiplicarse, el LB se puede presentar con lisis tumoral ya establecida. Hay dos subtipos:
  
  -  Esporádico: suele tener localización abdominal (es muy frecuente la presentación en forma de invaginación intestinal), en cabeza y cuello o afectación amigdalar. Puede haber afectación de la MO en un 30% de los casos y del SNC en un 15%.
  -  Endémico: se presenta como un tumor en la mandíbula o en algún hueso de la cara, y se asocia al virus de Epstein-Barr. No están presentes en nuestro medio, son característicos de países africanos.

• Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG): se presenta como una masa de rápido crecimiento, generalmente linfadenopatías en cuello o abdomen. Un subtipo concreto es el linfoma B mediastínico primario, que se presenta como una masa en mediastino, generalmente en niñas adolescentes.
  
  
  
• Linfoma linfoblástico (LL): el LL-T se presenta en forma de linfadenopatías generalizadas o en forma de masa mediastínica, con síntomas de compresión asociada como: dificultad respiratoria, sibilancias, síndrome de vena cava superior y suele acompañarse de derrame pleural o cardíaco. Hay afectación de MO en un 30% de los casos y del SNC en un 5%. En el LL-B, es frecuente la afectación cutánea y ósea, junto con las adenopatías.
  
  
  
• Linfoma anaplásico de células grandes (LACG): hay dos formas clínicas:
  
  -  Afectación cutánea exclusiva.
  -  Afectación sistémica, en forma de linfadenopatías, masa en mediastino o adenopatías abdominales.

DIAGNÓSTICO:

• Pruebas de laboratorio: Las principales alteraciones que se pueden encontrar son las siguientes:
  
  -  Citopenias de una o varias series. Su presencia puede indicar afectación de médula ósea (más frecuente en los LNH). En los LH, la pancitopenia es rara; es más frecuente la anemia moderada con patrón de trastornos crónicos. Asimismo, en el LH, la elevación de la velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSE) es un dato de pronóstico desfavorable.
  -  Signos del síndrome de lisis tumoral: hiperuricemia, hiperfosforemia, hiperpotasemia, hipocalcemia y elevación de LDH. Son excepcionales en pacientes con LH y frecuentes en los LNH, especialmente en los LB y LDCBG, que son las neoplasias con mayor tasa de proliferación.
  
  

• Obtención de tejido para estudio histológico:
  
  Con el objetivo de minimizar riesgos derivados de procedimientos, es recomendable seleccionar adenopatías periféricas y accesibles. En caso de que no fuera viable, se seleccionaría la región que implicara menos riesgo. Se recomienda evitar la obtención de muestras de masas mediastínicas; Es preciso recordar que todo paciente con una masa mediastínica voluminosa tiene riesgo de obstrucciones de la vía aérea en los procedimientos que implican algún grado de sedación profunda.
  
  Mientras que en los pacientes con LNH la obtención de tejido mediante punción-aspiración con aguja fina puede ser suficiente, no sucede así en los pacientes con LH, que es necesario realizar una biopsia por escisión.
  
  

• Estudios de extensión en el LH:
  
  La extensión en el LH ​​se produce generalmente por proximidad y en sentido craneocaudal. La afectación de la médula ósea y del sistema nervioso central es mucho menos frecuente que en los LNH.
  
  Estudios de imagen: la realización de una radiografía simple de tórax inicial puede ser útil para evaluar el riesgo derivado de grandes masas mediastínicas. En el momento actual, está plenamente reconocido el papel del PET/TC con 18-fluoro-2-desoxiglucosa (FDG) para realizar el estudio de extensión inicial, de forma que los sistemas de estadística actuales se basan en los hallazgos de esta prueba.
  
  Es más, es suficiente por sí misma para definir la afectación de hueso y de médula ósea, de forma que no es necesaria ninguna prueba adicional para el estudio de estas localizaciones. Además, la respuesta precoz a los tratamientos en el PET/TC tiene valor pronóstico y se emplea para modular la intensidad de la terapia.
  
  Se recomienda completar el estudio con una ecografía abdominal para detectar lesiones focales en el bazo. En caso de sintomatología neurológica concomitante, se realizará estudio dirigido con RNM.
  
  

• Estudios de extensión en los LNH:
  
  Se deben rastrear los principales lugares de extensión como: otras regiones ganglionares o parenquimatosas, MO y SNC.
  
  Estudios de imagen: los LNH pueden afectar regiones ganglionares no contiguas. Se deben incluir las regiones cervicales, torácicas, axilares, abdominales y pélvicas. Se consigue con una tomografía computarizada (TC) con contraste. El papel de la tomografía por emisión de positrones integrada (PET/TC) no está tan bien definido como en el caso del LH. En caso de sospecha de afectación ósea o neurológica, se realizaría estudio dirigido con resonancia magnética (RM).
  
  Estudio citológico de líquido cefalorraquídeo: punción lumbar.
  
  Biopsia/aspirado de médula ósea: El estudio debe realizarse mediante biopsia bilateral, ante la posibilidad de afectación dispersa en nidos aislados.
  
  Actualmente, la estadificación se realiza mediante el Sistema de Estadificación Internacional del LNH Pediátrico (International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System - IPNHLSS). Es necesario especificar la prueba utilizada para ver afectación del SNC, de MO y el grado de afectación.

TRATAMIENTO:

El tratamiento del LH ​​se basa en la quimioterapia y se consolida con radioterapia en los que mal responden al tratamiento de inducción.

• Linfoma de Hodgkin clásico:
  
  Tras la introducción de regímenes de poliquimioterapia (ciclos MOPP y ABVD) y radioterapia (RT), es una de las neoplasias pediátricas con mejor tasa de curación, pero con alta incidencia de secuelas tardías.

Los esfuerzos para optimizar la terapia pretenden modular la intensidad para prevenir la ocurrencia de tales complicaciones, particularmente la infertilidad masculina (secundaria a la toxicidad gonadal de la procarbazina) y los efectos tardíos derivados de la RT (segundas neoplasias y complicaciones cardiovasculares secundarias a la combinación de antraciclinas con RT mediastínica). Dichas adaptaciones consisten principalmente en:

• Disminución de la intensidad del tratamiento en los estadios de menor riesgo.
• Sustitución de la procarbacina por etopósido en los ciclos de inducción (cambio de OPPA por OEPA) y por dacarbazina en los de consolidación (COPP por COPDAC).
• Reducción de la RT. El estudio colaborativo europeo EuroNet-PHL-C1 comprobó que era posible erradicarla si se cumplen criterios de remisión metabólica evaluada por FDG-PET tras dos ciclos de inducción sin compromiso en la supervivencia ni en la tasa de recidivas.
• Si se administran dos ciclos de inducción tipo OEPA, tras ellos, se realiza evaluación de respuesta precoz mediante PET, que tiene valor modulador de la terapia: los que alcanzan buena respuesta no reciben RT.
• La RT se administra al finalizar el tratamiento citostático a los pacientes con respuesta inadecuada en la evaluación precoz.
  
  Los mayores esfuerzos se orientan a la reducción de las dosis e indicaciones de RT. Existen varias alternativas: intensificar la quimioterapia de consolidación (ciclos DECOPDAC) o asociar terapias biológicas o dirigidas: brentuximab-vedotín (anticuerpo monoclonal anti-CD30) o inhibidores de punto de control inmune (como: nivolumab, pembrolizumab).
  
  Las tasas de recidiva son del 10% para estadios bajos y del 15-20% para estadios avanzados. Los principales factores de pronóstico favorable son:
  
  -  Tiempo transcurrido hasta la recidiva superior a 12 meses.
  -  Tratamiento previo sin RT (o recidivante en un lugar no irradiado) o con baja intensidad de quimioterapia, ausencia de síntomas B y estadio I-II.

• Linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular:
  
  Debe tratarse de forma menos intensiva que el LHc. La supervivencia global es excelente, cercana al 100%. En enfermedad refractaria, al tratarse de neoplasias CD20+, es posible emplear esquemas con rituximab.
  
  En general, para el LH, la tasa de supervivencia global a los 5 años es del 97% (RETI). Por grupos de riesgo, la supervivencia libre de eventos (SLE) a los 2 años es del 87% en los estadios tempranos, en intermedios del 91% y en avanzados del 86%.
  
  

• Linfoma de Burkitt:
  
  Se utilizan protocolos derivados de los grupos francés y alemán, con regímenes que contienen: ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, vincristina, doxorrubicina, etopósido y corticoides. El tratamiento tiene una duración de entre 2 y 6 meses según el grupo de riesgo, que depende de la estadificación, la elevación de la LDH y la respuesta al tratamiento.
  
  Cabe destacar que, en el grupo de alto riesgo, se administra, junto con la poliquimioterapia intensiva, rituximab (un anticuerpo químico monoclonal anti-CD20).
  
  

• Linfoma difuso de células B grandes:
  
  Se tratan con los mismos protocolos que para el LB, con resultados similares en Pediatría.
  
  

• Linfoma linfoblástico:
  
  Se utilizan esquemas de tratamiento muy similares a los de la leucemia linfoblástica aguda. Se utiliza la poliquimioterapia intensiva seguida de un tratamiento de mantenimiento prolongado, con una duración total de 2 años.
  
  La quimioterapia incluye: corticoides, vincristina, antraciclinas, ciclofosfamida, citarabina, asparraginasa y metotrexato, además de terapia intratecal (profilaxis/tratamiento del SNC). En el momento actual, el estándar de tratamiento del LL está dentro de un ensayo clínico fase III europeo.
  
  

• Linfoma anaplásico de células grandes:
  
  Se utiliza un esquema basado en el protocolo ALCL 99, derivado del grupo alemán. Consiste en ciclos alternos de quimioterapia, utilizando: dexametasona, metotrexato, ifosfamida/ciclofosfamida, etopósido, citarabina y doxorrubicina. No necesita tratamiento intratecal.
  
  En general, el pronóstico de los LNH ha mejorado de manera sustancial en los últimos 30 años. La supervivencia global de los LNH es superior al 80% siendo >90% en los estadios I o II y del 80-90% para los estadios avanzados. Sin embargo, el pronóstico de las recaídas en los LNH es generalmente infausto, con una curación global por debajo del 30%.

2.4.12 Histocitosis

Las histiocitosis o enfermedades histocitarias son un grupo heterogéneo de enfermedades, de causa desconocida, caracterizadas por la proliferación de células del sistema mononuclear fagocítico (macrófagos y células dendríticas) en diferentes órganos y sistemas.

Estas células derivan de los progenitores CD34+ de la médula ósea (MO) y comparten características similares en lo que se refiere a su origen, presencia de antígenos de membrana y síntesis de citocinas.

CLASIFIcACIÓN:

Clasificación según la Sociedad Internacional del Histiocito:

• Histiocitosis de células de Langerhans (HCL).
  
  La HCL se caracteriza por una proliferación clonal de células dendríticas mieloides CD1a+/CD207+ (langerina), que se presentan a cualquier edad y pueden afectar a distintos órganos y sistemas.
  
  Su incidencia real es desconocida. Se estima una incidencia anual entre 2 y 10 casos por millón de niños menores de 14 años, con un pico de edad entre 1 y 4 años.
  
  

• Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
  
  Síndrome de activación inmune patológica, caracterizado por una respuesta inflamatoria exagerada, con una proliferación incontrolada de linfocitos T citotóxicos y macrófagos activados, que liberan gran cantidad de citocinas frente a diferentes desencadenantes.
  
  
  
  El defecto en la destrucción de las células diana por los linfocitos T citotóxicos (LTC) causa muchas de estas formas primarias. Esta incapacidad de eliminar patógenos y controlar la respuesta inmune provoca una activación inmune exagerada, con producción excesiva de citocinas proinflamatorias. Los LTC, junto con los macrófagos activados, producen una inflamación sistémica que da lugar a la infiltración de los tejidos y a la disfunción orgánica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

• Histiocitosis de células de Langerhans (HCL).
  
  La presentación clínica de estos pacientes va a depender de la localización de las lesiones y de la extensión, con afectación más frecuente a nivel óseo y cutáneo.
  
  

• Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
  
  La presentación clínica es muy variable. La progresión de los síntomas y signos clínicos es el dato más característico de HLH y debe alertarnos sobre una respuesta inmune anormal.

DIAGNÓSTICO:

• Histiocitosis de células de Langerhans (HCL).
  
  El diagnóstico definitivo es histológico, obtenido mediante biopsia de aquellas lesiones más accesibles, generalmente piel y hueso. Es necesario demostrar la presencia de células de Langerhans patológicas, que se definen por la expresión de CD1a en su membrana citoplasmática o positividad para Langerina (CD207). Además, se observa un infiltrado inflamatorio granulomatoso que contiene macrófagos, linfocitos y eosinófilos.
  
  

• Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
  
  El diagnóstico se basa en una serie de criterios clínicos propuestos en el protocolo de HLH (2004).

TRATAMIENTO:

• Histiocitosis de células de Langerhans (HCL).
  
  El manejo terapéutico de los pacientes con HCL es muy variable y depende del tipo de afectación: algunas lesiones regresan espontáneamente, otras lesiones no precisan de ningún tratamiento y la evolución es excelente, mientras que otras formas tienen un curso grave con afectación multiorgánica que puede evolucionar de forma fatal.
  
  Los pacientes que presentan afectación en un solo órgano o sistema, sin afectación sistémica (afectación exclusiva de piel, lesión única en hueso, afectación de un solo ganglio linfático), no reciben quimioterapia.
  
  Los pacientes que presenten una afectación más extensa precisan de tratamiento con quimioterapia. La pausa del tratamiento depende de la clasificación según el grupo de riesgo, pero se basa principalmente en la combinación de 2 fármacos, prednisona y vinblastina, en ciclos de inducción, seguidos de diferentes pautas de mantenimiento según la respuesta inicial.
  
  Un problema importante son las reactivaciones en las formas multisistémicas, que oscilan entre 25-55%.
  
  

• Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
  
  El objetivo del tratamiento es suprimir la hiperinflamación responsable del fallo multiorgánico.
  
  Dado que se trata de una situación urgente de riesgo vital, el tratamiento debe instaurarse precozmente si existe alta sospecha diagnóstica, incluso en ausencia de pruebas confirmatorias.
  
  El esquema terapéutico se recoge en el protocolo HLH-2004, consta de una fase de inducción (8 semanas), que incluye: etopósido, dexametasona, con/sin hidrocortisona/metotrexato intratecal semanal, seguido de una fase de mantenimiento (9-40 semanas) con pulsos de dexametasona, etopósido y ciclosporina.
  
  El tratamiento de mantenimiento puede prolongarse el tiempo necesario hasta la disponibilidad de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH).

2.4.13 Inmunodeficiencias primarias

Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo de enfermedades causadas por la alteración cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunológica. Pueden deberse a la alteración de un solo género, ser poligénicas o pueden representar la interacción de determinadas características genéticas y factores ambientales o infecciosos. Representan un grupo heterogéneo que se caracteriza por la predisposición a enfermedades infecciosas, autoinmunitarias y procesos cancerosos.

La distribución de los déficits inmunitarios varía según los criterios de inclusión. En el registro español 46,5% son déficit de IgA, 25,1% inmunodeficiencia común variable, 7,1% inmunodeficiencia severa combinada, 6,2 % déficit de inhibidor de C1, 5,8% agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, 5, 6% déficit de subclases de IgG y 3,7% enfermedad granulomatosa crónica.

La clasificación realizada por un comité internacional de expertos, International Union of Immunology Societies (IUIS), que en reunión de 2017 agrupó a las IDP en los siguientes 9 grupos:

En todas las series el 50-60% del total de las inmunodeficiencias son defectos de la inmunidad humoral que además son las que dan origen a manifestaciones fundamentalmente respiratorias. Este grupo de inmunodeficiencias es el más frecuente tanto en la edad adulta como en la pediátrica. Por sexos las inmunodeficiencias son más frecuentes en varones con una relación 2:1, por el peso de las inmunodeficiencias ligadas al cromosoma X, predominio que aumenta a 3:1 en los niños fallecidos por inmunodeficiencias graves. Las inmunodeficiencias, sobre todo las menos graves, se van a manifestar clínicamente con síntomas respiratorios y por ello forman parte del diagnóstico diferencial de un niño con problemas respiratorios.

Manifestaciones pulmonares de las inmunodeficiencias: La sintomatología respiratoria es la primera manifestación de una inmunodeficiencia primaria en el 70,3% de las ocasiones y el 61,3% de los niños con inmunodeficiencia precisan en alguna ocasión asistencia en una consulta de neumología infantil. Las manifestaciones pulmonares de las inmunodeficiencias primarias las podríamos clasificar en grupos:

• Neumonías por gérmenes no habituales.
• Infecciones respiratorias sinopulmonares de repetición.
• Neumonías de evolución tórpida.

Las inmunodeficiencias son entidades poco frecuentes. En niños con infecciones respiratorias de repetición, es obligatorio descartar primero entidades de mucha mayor prevalencia en este grupo de edad, como la rinitis alérgica, asma o fibrosis quística.

Las inmunodeficiencias primarias forman parte del diagnóstico diferencial de un niño con neumonías y procesos respiratorios de repetición, neumonías de evolución tórpida y neumonías con microorganismos no habituales. A pesar de que se han descrito más de 100 defectos inmunitarios diferentes, la inmensa mayoría son déficit de inmunidad humoral, que pueden ser confirmados con la historia clínica y unas pruebas de laboratorio básicas. La complejidad de su diagnóstico definitivo (en más del 75% existe diagnóstico genético molecular) y de su tratamiento, hace obligatoria la consulta con inmunología.

2.5 PLAN DE CUIDADOS DE ENFERMERÍA: NANDA-NOC-NIC

A continuación, se muestran unos ejemplos de los Diagnósticos de Enfermería clasificados dentro de los Patrones Funcionales de Marjory Gordon, que podemos encontrar en pacientes de hematología. Estos NANDA se asocian a una serie de Resultados (NOC) y de Intervenciones (NIC) a modo de conceptualización, debido a que un Proceso de Atención de Enfermería es dinámico y, además, evoluciona a lo largo del tiempo, según cambia la situación del paciente en el proceso de salud-enfermedad. De esta forma, debemos determinar las intervenciones a realizar en cada una de sus etapas, de forma prioritaria, para satisfacer las necesidades alteradas.

PATRÓN 1: Percepción-Manejo de la salud:

PATRÓN 2: Nutricional-Metabólico:

PATRÓN 3: Eliminación:

PATRÓN 4: Actividad-Ejercicio:

PATRÓN 5: Sueño-reposo:

PATRÓN 7: Autopercepción-autoconcepto:

PATRÓN 8: Rol-Relaciones:

2.6 CUIDADOS EN HEMATOLOGÍA: PROCEDIMIENTOS Y TÉCNICAS DE ENFERMERÍA

2.6.1 Extracción de hemocultivos

El hemocultivo es un método de diagnóstico para la detección de bacterias y otros microorganismos en sangre. Es una de las pruebas más eficientes para el diagnóstico de las bacteriemias. La extracción de hemocultivos se recomienda cuando existe infección o sospecha de infección en pacientes de todas las edades (neonatos, adultos y ancianos). Un cultivo positivo ofrece información fundamental para el diagnóstico y tratamiento de una infección:

• Supone un diagnóstico definitivo de una infección.
• Permite establecer un tratamiento antimicrobiano específico para el microorganismo detectado.

A pesar de que esta prueba diagnóstica es sencilla, existe el riesgo de contaminación (es decir, hemocultivos falsos positivos) por un inadecuado procedimiento de extracción y/o procesamiento de la muestra. Por lo tanto, la recogida de un hemocultivo requiere de una técnica de preparación y ejecución minuciosas para evitar la contaminación por microorganismos, así como posibles consecuencias, tanto para el paciente como para el servicio sanitario.

Asimismo, la detección de la bacteriemia constituye una de las prioridades de los servicios sanitarios en todo el mundo, dada su importancia diagnóstica y pronóstica ya que se asocia con una elevada mortalidad y elevados costes sanitarios. Cabe señalar que un hemocultivo contaminado causa un incremento medio de 4 a 5 días en el tiempo de hospitalización y un coste añadido de tratamiento de unos 4000€, según un protocolo de extracción de la Consejería de Salud del Servicio Andaluz de Salud.

Las enfermeras juegan un papel fundamental en la prevención, cuidado y seguimiento del paciente con infección, ya que son los profesionales sanitarios que realizan la recogida de muestras sanguíneas para hemocultivos, y en caso de diagnóstico de infección, administran el tratamiento. En este sentido, se requieren normas o guías que puedan unificar y estandarizar los aspectos que ayuden a definir el papel de las enfermeras en el cuidado del paciente con infección o sospecha de infección, como medio para garantizar la seguridad de los pacientes.

Por tanto, seguiremos las recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica (GPC) sobre la extracción de hemocultivos que busca servir como instrumento para mejorar la técnica de extracción de estos.

La extracción de sangre se realizará siempre con una correcta higiene de manos, y uso de guantes y se procederá de la siguiente forma:

• Información al paciente.
  
  Resumen de evidencia:
  
  -  Informar al paciente sobre el procedimiento a realizar y los motivos de la extracción.
  -  Animar al paciente a comunicar al personal sanitario cualquier cambio que note en la zona de inserción de su catéter o de venopunción o cualquier molestia.
  
  

• Higiene de manos antes del procedimiento.
  
  Resumen de evidencia:
  
  1ª Realizar higiene de manos antes del contacto con el paciente (momento 1) con solución hidroalcohólica, antes de desinfectar la tapa de los frascos de hemocultivos, colocar el torniquete y realizar la antisepsia de la zona de venopunción.
  
  2º Acción de higiene de manos: (momento 2) antes de un procedimiento limpio/aséptico. Colocarse los guantes antes de la exposición a fluidos.
  
  3ª Acción de higiene de manos, coincidiendo dos indicaciones: (momento 3) después del riesgo de exposición a fluidos corporales y (momento 4) después de contacto con el paciente, una vez terminado el procedimiento.
  
  -  Realizar una correcta higiene de manos, utilizando soluciones hidroalcohólicas. Garantizar la higiene de las manos antes y después de palpar las zonas de inserción. La palpación del sitio de inserción no puede hacerse después de la aplicación de antiséptico, a no ser que se mantenga la técnica aséptica.
  -  El uso de guantes no excluye la higiene de las manos.
  
  

• Preparar la zona de punción, en caso de extracción por punción endovenosa.
  
  Resumen de evidencia:
  
  -  Si la zona de inserción presenta gran cantidad de vello, éste se recortará con tijeras o máquina eléctrica.
  -  Debe evitarse hacer cortes o erosionar la piel, porque aumenta el riesgo de infección.
  
  

• Desinfectar los tapones de los frascos de hemocultivos con solución antiséptica.
• Se debe aplicar un torniquete y se debe palpar la vena antes de la antisepsia del sitio de venopunción. Si es necesaria una mayor palpación de la vena después de la preparación de la piel, se debe usar un guante estéril.
• Realizar la antisepsia de la zona de venopunción con clorhexidina alcohólica al 2% (al menos en un diámetro de 5 cm).
  
  Resumen de evidencia:
  
  -  Aplicar sobre la piel limpia un antiséptico adecuado, antes de realizar la punción. Preferiblemente una preparación con clorhexidina al 2% preferentemente con alcohol.
  -  Dejar que el antiséptico permanezca en la zona de inserción y respetar el tiempo de secado correspondiente. En el caso de la clorhexidina 2% alcohólica dejarla en la piel durante al menos 1 minuto, hasta que finalice su tiempo de acción.
  -  No palpar el punto de inserción después de que la piel se haya desinfectado con antiséptico.

• Extraer un mínimo de 10-15 ml de sangre en los adultos (5 ml por frasco; la cantidad ideal es entre 8 y 10 ml por frasco) y la mayor cantidad posible en los niños, a ser posible una cantidad mínima de 1 -2 ml por frasco. Existen frascos pediátricos destinados a tal fin, no obstante, debe ajustarse el volumen al peso y la edad.
• Se introducirá la sangre en cada uno de los dos frascos correspondientes a esa extracción. Se sugiere que, si se utiliza un conjunto de recolección de sangre con vacío, se debe inocular la sangre en la botella aeróbica primero y en el caso de que se use una aguja y una jeringa, se debe inocular la botella anaeróbica primero, para evitar la entrada de aire. En caso de extracción de vía central, se recomienda no desechar la sangre extraída del catéter venoso central previo a la inoculación en el frasco de hemocultivo.
• Nunca se destapará el tapón de goma que viene sellado.
• Se tendrá la precaución de sujetar bien el émbolo para que la presión de vacío que existe en el frasco no aspire rápidamente, ni más de la sangre adecuada ni el aire que pudiera quedar en el fondo de la jeringuilla.
• Es correcta la utilización del sistema de vacío para la extracción de los hemocultivos, teniendo la precaución de extraer en primer lugar los frascos de hemocultivos antes que cualquier otro tubo para otros fines.

Transporte y conservación de la muestra: Se sugiere que la incubación debe realizarse lo antes posible en laboratorio. Si no es posible se mantendrán a “temperatura ambiente”, se aconseja que sea antes de dos horas desde que se tomó la muestra y no superando las 18 horas.

2.6.2     Administración de quimioterapia

Los medicamentos citostáticos son sustancias citotóxicas que se utilizan específicamente para causar un daño celular, que no es selectivo para las células tumorales, sino que afecta a todas las células del organismo, resultando efectos tóxicos adversos.

Su uso se inició en 1943 tras la observación de aplasias medulares en militares expuestos a gas mostaza durante la segunda guerra mundial, lo que propició la utilización de mostazas nitrogenadas en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. El aumento, en todo el mundo occidental, de los casos de cáncer que son tratados en su gran mayoría, con quimioterapia antineoplásica, sumado a la diversificación de usos que han sufrido los agentes citostáticos en estos últimos años como resultado del avance en los conocimientos médicos, implica que estos medicamentos sean cada vez más utilizados en terapéutica asistencial. Este hecho conlleva un incremento paralelo del riesgo para la salud de los trabajadores que los manipulan, conocido desde los años 70.

Clasificación de los agentes antineoplásicos en función de su estructura química y mecanismo de acción:

La acción de los agentes citostáticos está dirigida a suprimir la proliferación del tumor. Para ello actúan sobre la maquinaria reproductora, bien sobre el ADN, el ARN o sobre componentes citoplasmáticos imprescindibles para la división celular (citoesqueleto, microtúbulos). En otras ocasiones el objetivo es inhibir la síntesis proteica.

A continuación, se detallan las diferentes acciones que pueden ejercer:

• AGENTES ALQUILANTES Y FORMADORES DE ENLACES EN EL ADN: Los agentes alquilantes muestran gran afinidad por el ADN y las proteínas, a los que añaden sus radicales altamente reactivos. Así producen enlaces entre cadenas de ADN y otras transformaciones, impidiendo su replicación y trascripción de ARN. Su acción tiene lugar en cualquier fase del ciclo celular.
  
  
  
• ANTIMETABOLITOS: actúan en la fase de síntesis del ciclo celular porque interfieren en la síntesis de ADN y ARN. La mayoría son análogos estructurales de los metabolitos que normalmente intervienen en los procesos de crecimiento y división, incorporándose a las moléculas de ADN y ARN, transmitiendo falsos mensajes. Otros inhiben las enzimas necesarias para la síntesis de compuestos esenciales. Su eficacia, en general, es máxima cuando la proliferación celular es rápida.
  
  
  
• INHIBIDORES DE LA MITOSIS: Ejercen su acción citotóxica porque tras unirse a la tubulina inhiben la mitosis. La acción en los microtúbulos varía:
  
  -  Pueden inhibir su formación: alcaloides de la Vinca.
  -  Por el contrario, incrementarla y estabilizarla haciéndola poco funcional (taxanos).
  -  Son activos en una determinada fase del ciclo celular, provocando que cese en metafase.
  
  

• INHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS:
  
  -  Inhibidores de la topoisomerasa I: topotecan e irinotecan
  -  Inhibidores de la topoisomerasa II: derivados del podófilo (etopósido y tenipósido) y por antibióticos antraciclínicos (daunorubicina, doxorubicina).
  
  

• ANTIBIÓTICOS: Tienen origen y estructura muy diversos y su mecanismo de acción también puede ser diferente: intercalarse entre cadenas de ADN, inhibir topoisomerasas y alterar la membrana celular. La mayoría no son específicos de ciclo celular.
  
  
  
• ENZIMAS: La L-Asparaginasa rompe el aminoácido asparagina, privando de su actividad a la célula que no es capaz de sintetizarlo.

Un mismo agente citotóxico puede actuar por varios mecanismos, o en varios niveles en función de su concentración.

El conocimiento de las características farmacocinéticas de los medicamentos citostáticos, así como de su variabilidad interindividual, es de gran importancia a la hora de optimizar la terapia antineoplásica.

• ABSORCIÓN:
  
  La gran mayoría de los medicamentos antineoplásicos se administran por vía parenteral, por lo que el proceso de absorción no es generalmente considerado. Sin embargo, hay que tener en cuenta que para algunas neoplasias se utilizan medicamentos citostáticos orales en los que debe tenerse en cuenta la posible variabilidad. Además, agentes como el melfalán y el etopósido se caracterizan por presentar una biodisponibilidad muy variable, que puede acentuarse con la administración concomitante de otros agentes antineoplásicos.
  
  

• DISTRIBUCIÓN:
  
  El proceso de distribución va a estar condicionado por los cambios que pueden producirse en el tamaño corporal o en la relación masa grasa/masa total para un paciente determinado. Asimismo, es altamente conocida la acumulación de metotrexato en aquellos pacientes que presentan ascitis o derrames pleurales, retrasándose su aclaramiento.
  
  Otro aspecto a destacar es la capacidad de unión a proteínas plasmáticas de estos medicamentos, que, si bien las modificaciones en la tasa de unión son comunes, raramente afectan al resultado clínico. Medicamentos tales como alcaloides de la vinca y etopósido se unen ampliamente a las proteínas, pudiendo verse afectado su aclaramiento.
  
  Es especialmente importante tener en cuenta la unión a proteínas en la medición e interpretación de las concentraciones plasmáticas totales del medicamento, ya que una disminución de la unión a proteínas resultará en un incremento relativo a la fracción libre del medicamento farmacológicamente activo.
  
  

• METABOLISMO Y EXCRECIÓN:
  
  Muchos agentes antineoplásicos son metabolizados o excretados por el hígado, pudiendo presentar una eliminación alterada en aquellos pacientes con cáncer avanzado que tienen anormalidades en las pruebas de función hepática o lesiones conocidas en la masa hepática, y que generalmente se encuentran en situación de desnutrición significativa.
  
  El conocimiento de esta eliminación alterada llega a ser importante en la optimización de la dosificación de la quimioterapia. El problema radica en que no es fácilmente predecible si el metabolismo o la eliminación hepática se van a ver alteradas. Ciertamente, es muy probable que los pacientes con hiperbilirrubinemia severa tengan la eliminación alterada. Sin embargo, en pacientes con niveles séricos normales de bilirrubina se pueden alcanzar niveles tóxicos del medicamento por una disminución de su aclaramiento cuando estos pacientes presentan niveles de albúmina sérica disminuidos. Por tanto, los pacientes con niveles de albúmina sérica < 2,5 g/L pueden tener un riesgo incrementado de toxicidad y son candidatos a una reducción de la dosis de agentes que requieren metabolismo o excreción hepática.
  
  Por el contrario, las alteraciones de la función renal generalmente se correlacionan con modificaciones en el aclaramiento renal de medicamentos, ya que éste tiende a correlacionarse con el aclaramiento de creatinina. Esto ha sido bien establecido para el carboplatino, donde existe una firme relación entre la función renal y el aclaramiento del carboplatino, que puede ser utilizado prospectivamente para modificar la dosis de carboplatino y evitar toxicidad.
  
  

• VÍAS DE ELIMINACIÓN:
  
  La mayoría de los medicamentos citostáticos y sus metabolitos son eliminados del organismo por excreción renal o heces como metabolitos activos o inactivos. Algunos también son excretados en saliva y sudor. La eliminación de los medicamentos citostáticos depende del medicamento administrado, la dosis, duración de la terapia, vía de administración y función hepática y renal. La presencia de medicamentos citostáticos en las excretas puede prolongarse tras su administración por un periodo que oscila entre 48 horas y 7 días.
  
  Por ser potencialmente tóxicas las excretas de estos pacientes deberán ser manipuladas con precaución y se eliminarán diluidas en gran cantidad de agua. Por regla general, deberán considerarse peligrosos al menos 48 horas después de finalizar el tratamiento.

La administración de citostáticos requiere personas especialmente entrenadas en su manejo debido a los riesgos que puede sufrir el paciente y a la posibilidad de contaminación del manipulador y/o del ambiente. Estas personas deben estar familiarizadas con los riesgos de contaminación ambiental y con las técnicas apropiadas de administración para evitar la contaminación. Además, deben estar entrenados en las medidas a tomar en caso de producirse una contaminación accidental del paciente o del personal sanitario y del medio ambiente. Los mayores riesgos de exposición durante el proceso de administración son:

• Los fluidos corporales del paciente que contienen altos niveles de agente citostático.
• Agente citostático contaminante en el medio ambiente como resultado de un derrame, como ruptura del sistema intravenoso...

PRECAUCIONES EN LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS CITOSTÁTICOS:

La administración de citostáticos tiene que estar restringida en aquellos departamentos en los que el personal sanitario esté acostumbrado, tenga una experiencia suficiente en el manejo de estos medicamentos y conozca las medidas de actuación en caso de derrames, roturas o cualquier otro incidente.

• Administración intravenosa (IV):
  
  Cuando se va a administrar por vía intravenosa un medicamento citostático, el personal sanitario debe utilizar guantes, sin olvidar el lavado de manos antes y después de su uso. El mayor riesgo de exposición se presenta en los procesos de conexión y desconexión de los sistemas intravenosos.
  
  Para evitar el riesgo de accidentes (caídas y roturas, goteo de conexiones...) en la medida de lo posible se evitará el uso de botellas de vidrio y se recomienda el uso de conexiones luer-lock y purgar el sistema con suero fisiológico para evitar la contaminación con el agente citostático. Para eliminar la burbuja de aire de la jeringa y la purga del sistema de infusión se utilizará una gasa u otro material absorbente, humedecido en alcohol 70º u otro antiséptico, en donde se recogerá la solución de medicamento que pueda ser vertida.
  
  Antes de administrar la solución de medicamento citostático, se colocará un paño absorbente (plastificado por su parte interior) alrededor de la vía de administración del citostático para evitar la posible contaminación de ropa, mobiliario…
  
  Durante la administración IV se adoptarán las medidas necesarias para prevenir la extravasación.
  
  

• Técnica de administración intravenosa:
  
  La expulsión de posibles burbujas de la jeringa se realizará colocando una gasa estéril impregnada de alcohol 70°.
  
  Al seleccionar el lugar de infusión, aunque no existe un acuerdo completo, se recomienda el siguiente orden de preferencia: antebrazo > dorso de las manos > muñecas > fosa antecubital.
  
  Comprobar la integridad de la vena y el flujo, así como la adecuada colocación del catéter y aguja. Ante cualquier anomalía seleccione otro lugar.
  
  Al finalizar la administración del citostático, lavar el equipo y la vena con suero de la infusión.

Ilustración 13. Fuente: CairLGL. Árboles de administración de quimioterapia con válvula antirretorno. 2023.

• Administración oral:
  
  La administración de dosis orales de medicamentos citostáticos debe procurar ajustarse a unidades completas. Si no fuera posible, la dosis debería prepararse en forma de suspensión, disgregando el comprimido, gragea o cápsula en un líquido. Si la suspensión no fuera posible y hubiera que fraccionar el comprimido, introduciremos éste en una bolsa de plástico para allí proceder a cortarlo.
  
  Siempre que sea necesario se utilizarán guantes para evitar el contacto directo con los comprimidos o cápsulas. Las suspensiones deben administrarse en vaso o preferiblemente con jeringa. Esta tiene la ventaja de que se pone dentro de la boca y así se minimiza la posibilidad de derrames.

2.6.3 Extravasación de citostáticos

La extravasación de citostáticos se define como la salida no intencionada de un fármaco citostático durante su administración intravenosa hacia los espacios perivascular y subcutáneo. Sus consecuencias clínicas pueden ir desde el dolor local hasta la necrosis que podría llegar a causar pérdida de la función del miembro afectado.

Generalmente, los citostáticos se clasifican según su capacidad potencial de agresión tisular una vez extravasados ​​en vesicantes, irritantes y no agresivos (o no vesicantes).

• Los citostáticos vesicantes son aquellos capaces de causar necrosis tisular.
• Los irritantes: los que provocan únicamente irritación local sin progresar a necrosis.
• Los no agresivos: los que no causan problemas de importancia cuando se extravasan.

La gravedad y extensión del daño producido dependen además de la cantidad de citostático extravasado y de las características de sus excipientes.

La extravasación es un accidente oncológico cuya incidencia exacta se desconoce. Se ha descrito que varía entre el 0,1 y el 6%, aunque su incidencia real podría ser mucho menor, no superando el 0,5% en estudios recientes.

La reducción del riesgo de extravasaciones se basa en la prevención mediante protocolos normalizados de trabajo, con el fin de asegurar una técnica de administración de quimioterapia óptima, y ​​en la instauración de los accesos venosos centrales, aunque estas medidas no eliminan totalmente el riesgo.

En caso de sospechar una extravasación, se adoptará inmediatamente una serie de medidas iniciales generales y, después, se aplicará un tratamiento específico, si lo hubiera.

• En primer lugar, se deberá parar la infusión, aspirar a través de la aguja de infusión el posible fármaco residual de espacio extravascular, retirar la aguja y mantener la extremidad elevada.
• Las medidas específicas pueden comprender medidas físicas como la aplicación local de frío o calor seco y/o tratamiento farmacológico como el uso de antídotos según el caso.
• En caso de fracaso de estas medidas, se deberá valorar la intervención quirúrgica reparadora.

A pesar de existir numerosas revisiones, no hay un consenso general sobre las medidas específicas a aplicar en el caso de extravasarse los agentes citostáticos.

El personal encargado de la manipulación de medicamentos citostáticos se encuentra especialmente formado y entrenado para tal actividad, por lo tanto, no es frecuente que se produzcan exposiciones agudas a estos medicamentos. A pesar de ello, en las zonas donde se manipulan este tipo de medicamentos deben existir procedimientos escritos de actuación para saber en todo momento cómo se debe actuar ante una contaminación accidental.

CONTAMINACIÓN DEL PERSONAL:

• Contaminación del equipo protector sin llegar a poner en contacto con la piel del manipulador, es necesario reemplazar inmediatamente los guantes y/o prendas contaminadas, lavar las manos y sustituirlas inmediatamente.
• Si el agente citostático entra en contacto directamente con la piel: se lavará inmediatamente la zona afectada con agua y jabón, durante unos 10 minutos. Si la piel se encuentra irritada, deberá ser examinada por un especialista.
• Si el agente citostático salpica los ojos: enjuagar el ojo afectado con agua o solución isotónica durante al menos 15 minutos y luego acudir al especialista.
• Aplicar el antídoto específico según el agente citostático.

TRATAMIENTO DE DERRAMES DE CITOSTÁTICOS:

Los derrames accidentales se pueden producir en cualquier proceso en que esté presente un medicamento citostático (almacenamiento, preparación, transporte y/o administración), por lo que deberán estar previstos los procedimientos y materiales necesarios para realizar la recogida.

Estos derrames deben ser limpiados inmediatamente por personal a cargo de ello (informado de la protección que debe usar y los procedimientos a realizar). El equipo protector estará constituido por:

• Dos pares de guantes quirúrgicos de látex o guantes de doble grosor (aproximadamente 0,45 mm en los dedos y 0,27 mm en la palma de la mano)
• Bata desechable de baja permeabilidad.
• Gafas de seguridad.
• Mascarilla de protección respiratoria (tanto para limpiar derrames de polvo o líquido ya que puede generarse polvo o aerosoles en el ambiente).
• Calzas.
• Gorro.

PROCEDIMIENTOS DE ACTUACIÓN:

1. Es muy importante evitar la formación de aerosoles, por lo que:
   
   -  Los líquidos deberán recogerse con gasas absorbentes
   -  Los sólidos y polvos deberán recogerse con gasas húmedas.

2. Si existen fragmentos de vidrio, se deberán recoger con una paleta y nunca con las manos. Los fragmentos se deberán introducir en contenedores rígidos.
3. Si el derrame se produce en una zona de paso, el área deberá aislarse con el fin de evitar la dispersión de las sustancias vertidas.
4.  Si el derrame afecta a la cabina de seguridad biológica, se deberá limpiar toda a cabina. Cuando el derrame es superior a 150 mL o es el contenido de un vial o ampolla es necesario realizar una descontaminación de todas las superficies interiores de la cabina después de haber realizado una limpieza completa del derrame. En el caso que se vea afectado el filtro HEPA, se deberá interrumpir el uso de la cabina hasta que el filtro sea reemplazado.
5. La limpieza se efectuará progresivamente de las zonas menos contaminadas a las más contaminadas.
6. Las áreas afectadas se deberán lavar 3 veces con una solución detergente seguida de agua limpia.
7. Todos los residuos recogidos y el material utilizado se deberán tratar como material contaminado a efectos de su eliminación, a excepción de los materiales reutilizables (gafas de seguridad, mascarillas de protección respiratoria).

El EQUIPO DE DERRAMES deberá estar ubicado en las zonas de preparación y administración de citostáticos y estar claramente identificado. Estará constituido por:

• Gafas antisalpicaduras
• Dos pares de guantes
• Bata de baja permeabilidad
• Calcetines
• Gorro
• Material absorbente (que sea incinerable)
• Bolsas para residuos citostáticos
• Manoplas
• Paleta y escobilla desechables para recoger los fragmentos de vidrio
• Mascarilla
• Contenedor de objetos cortantes

IDENTIFICACIÓN DE LA EXTRAVASACIÓN:

La identificación de la extravasación debe ser lo más rápida posible. Podemos sospechar una posible extravasación cuando desaparece el retorno venoso de sangre, disminuye el flujo de la perfusión, ante la presencia de hinchazón o eritema en torno al punto de la punción venosa o cuando el paciente refiera dolor, escozor o sensación de quemazón. La comprobación de la sospecha puede hacerse mediante la aspiración con una jeringa a través de la cánula.

PRECAUCIONES Y TRATAMIENTO DE LA EXTRAVASACIÓN:

Consideraciones:

• Las recomendaciones de tratamiento son empíricas, generalmente basadas en modelos experimentales animales, en un número reducido de casos clínicos o en recomendaciones del fabricante.
• La rapidez en la instauración del tratamiento de la extravasación es decisiva para que sea eficaz. La diferenciación precoz entre el efecto irritante (flebitis), vesicante (extravasación) o de hipersensibilidad es fundamental para adoptar las medidas apropiadas, plantea dificultades prácticas, ya que en todas las formas de toxicidad local pueden presentarse síntomas comunes (por ejemplo: dolor) y un mismo citostático puede dar lugar a varios tipos de toxicidad local.
• Al no haberse establecido un tratamiento eficaz en la mayoría de los casos, la atención se centra en la prevención de la extravasación, ya que han sido identificados los posibles factores de riesgo y se han propuesto medidas preventivas.

FACTORES DE RIESGO FRENTE A LA EXTRAVASACIÓN:

1. Relacionados con el paciente:
   
   -  Pacientes que no pueden comunicar la sensación de dolor que se produce durante la extravasación.
   -  Pacientes de edad avanzada (mayor fragilidad vascular).
   -  Pacientes con antecedentes de enfermedades vasculares periféricas, diabetes, síndrome de Raynaud.
   -  Pacientes que han recibido previamente radioterapia en la zona de punción o quimioterapia, debido a que suelen presentar venopunciones múltiples, flebitis (limita los sitios de acceso venoso), linfedema (por cirugía previa) y debilidad generalizada.
   -  Pacientes sometidos a terapia intravenosa precoz de larga duración.
   
   

2. Relacionados con el medicamento:
   
   La magnitud del daño tisular se relaciona con la naturaleza del medicamento extravasado (vesicante, irritante, no vesicante ni irritante), la cantidad y concentración del medicamento extravasado, el tiempo de exposición, el volumen infiltrado en los tejidos, el sitio de infiltración y posiblemente el control posterior por parte del profesional sanitario.
   
   Las lesiones que pueden provocar pueden variar desde una ligera irritación local hasta dolor severo, necrosis tisular, ulceración cutánea e invasión de estructuras profundas tales como tendones.
   
   En función de su agresividad tisular los citostáticos pueden clasificarse en:
   
   -   No vesicantes ni irritantes
   -   Irritantes: capaces de producir dolor o inflamación local tras su extravasación
   -   Vesicantes: capaces de producir ulceración local tras su extravasación.

No existe unanimidad entre los diferentes autores a la hora de clasificar los diferentes antineoplásicos en los tres grupos, por lo que se han clasificado según la reacción que aparece contemplada con mayor frecuencia en la bibliografía. Hay que tener en cuenta que las concentraciones elevadas de citostáticos no vesicantes pueden ser agresivas o irritantes.

3.  Relacionados con la técnica de administración:
   
   -  Falta de experiencia en el manejo de la medicación
   -  Elección inadecuada de la cánula intravenosa utilizada
   -  Ubicación inadecuada de la punción
   -  Utilización de sistemas automáticos de perfusión (excepto bombas de presión reducida). Si se produce extravasación, el sistema comenzará a inyectar el medicamento a la misma velocidad que lo hacía en el vaso.

PREVENCIÓN DE LA EXTRAVASACIÓN:

A la hora de administrar los medicamentos citostáticos a los pacientes, y con el fin principal de evitar que se produzca una extravasación, se han de tomar las siguientes precauciones:

1. Ejecución por experiencia personal: debe conocer los medicamentos que utiliza y mantener una vigilancia cuidadosa para detectar la aparición de signos sospechosos.
2. Solicitar la colaboración del Paciente para que refiera cualquier síntoma de extravasación (dolor, escozor, sensación de quemazón).
3. Seleccionar correctamente el lugar de punción. Se debe elegir un vaso con gran flujo que permita una dilución rápida.

Aunque no existe un acuerdo completo, se recomienda el siguiente orden de preferencia: antebrazo > dorso de la mano > muñeca > fosa antecubital. El lugar más idóneo es el antebrazo, ya que en la medida de lo posible se debe evitar los vasos de la muñeca y el dorso de la mano y las zonas en las que se puedan afectar estructuras más especializadas. En la fosa antecubital es más difícil la detección de extravasación en caso de producirse, y es por ello la zona menos aconsejable.

No se recomiendan tampoco las venas de las extremidades inferiores (por el riesgo de aparición de tromboflebitis), venas con problemas vasculares y aquellas en las que se han hecho múltiples intentos de punción.

4. Elección correcta de la cánula, aguja y catéter. No debe pincharse directamente con la aguja.
   
   Las cánulas metálicas se utilizarán sólo para perfusiones cortas, mientras que en perfusiones largas deben usarse catéteres plásticos de pequeño calibre por su menor riesgo de perforación de la vena. Para medicamentos vesicantes o si se ha previsto la administración de perfusiones de medicamentos citostáticos durante un largo periodo de tiempo se recomienda el uso de una vía central.

TÉCNICA DE ADMINISTRACIÓN:

1. Tras insertar la aguja en la vena se fijará, evitando tapar el lugar de inyección. Se comprobará la integridad y el flujo de la vena administrando 5-10ml de suero fisiológico, suero glucosado al 5% u otra solución compatible y se extraerá una pequeña cantidad de sangre.
2. La administración del medicamento se efectuará despacio sin utilizar una presión excesiva, con un flujo de 5ml/min durante aproximadamente 3 a 7 minutos.
3. Durante la administración directa, se extraerá sangre cada 1-2ml para comprobar la adecuada colocación de la aguja.
4. Se preguntará repetidamente al paciente si tiene algún dolor o sensación de ardor en la zona de administración.
5. Cuando se haya terminado la infusión del antineoplásico pasar 10-20ml de suero fisiológico o glucosado al 5% para lavar.

TRATAMIENTO DE LA EXTRAVASACIÓN:

El protocolo de actuación ante una extravasación de medicamentos citostáticos puede ser el indicado a continuación:

1. Hay que detener inmediatamente la administración de citostáticos para evitar que continúe la extravasación.
2. Se retirará el equipo de infusión, pero no la vía.
3. Se extraerán 3-5ml de líquido a través del catéter, para intentar eliminar una parte del medicamento extravasado. Esta maniobra es muy controvertida, y muchos autores la desaconsejan, pues es muy dolorosa y poco efectiva. Si se han formado ampollas que contienen medicamento, sí se aconseja aspirar el contenido de las mismas.
4. Se identificará la extravasación: marcar los bordes del área que se sospecha afectada.
5. Si es posible, se diluirá el medicamento dentro del área infiltrada administrando a través de la vía de perfusión 5-10ml de suero fisiológico.
6. Si procede, se utilizarán medidas específicas de tratamiento de la extravasación (administración de antídotos a través del catéter, de forma subcutánea o vía tópica).
7. Aplicar frío (se emplearán bolsas o compresas de frío seco, a ser posibles flexibles y sin congelar, evitando presionar la zona) o calor (se emplearán bolsas o compresas de calor seco, nunca calor húmedo que podría macerar la zona evitando presionar) según proceda.
8. Si precisa, aplicar localmente pomada de hidrocortisona al 1% sobre la zona afectada cada 12 horas mientras persista el eritema. También se pueden inyectar 50-100 mg de hidrocortisona o 4 mg de dexametasona para reducir la inflamación.
9. Tras estas medidas, se retirará el catéter y/o la aguja de administración.
10. Se limpiará la zona con un antiséptico.
11. Se recomendará al paciente que procure mantener elevada la extremidad afectada, a una altura superior a la del corazón para mejorar el retorno venoso.
12. No se deben aplicar vendajes compresivos en la zona extravasada.
13. Si el dolor persiste después de 48 horas, deberá consultarlo con un especialista.
14. En caso necesario se valorará la cirugía reparadora.

Cerca del área de administración de citostáticos se debe ubicar un EQUIPO DE EXTRAVASACIÓN, que incluirá:

• Protocolo de actuación en caso de extravasación
• Agujas IV y SC (25 G)
• Jeringas de insulina
• Jeringas de 2,5 y 10 ml
• Povidona yodada
• Gases estériles
• Bolsa de frío
• Bolsas de calor
• Tiosulfato sódico 1/6 M
• Dimetilsulfóxido (DMSO): Se aplicará aproximadamente sobre el doble del área afectada, previamente cubierta por una gasa empapada en unos mililitros de DMSO, sin aplicar presión ni vendajes.
• Condroitín sulfato
• Guantes estériles
• Pomada hidrocortisona 1%
• Hidrocortisona inyectable 100 mg

ELIMINACIÓN DE DESECHOS Y RESIDUOS DE CITOSTÁTICOS:

Todo el material usado en los procesos relacionados con los medicamentos citostáticos, debería de ser desechable y retirarse y eliminarse según estrictos procedimientos.

Deben ser recogidos en contenedores rígidos, convenientemente etiquetados con el pictograma de citostáticos, se debe evitar cualquier manipulación de los residuos, los contenedores deben estar situados lo más próximo posible a las áreas de trabajo, nunca se han de llenar más de tres cuartos de su capacidad y una vez llenos se enviarán a la persona encargada de su recogida para su evacuación al almacén final de residuos.

La eliminación de residuos citostáticos, según la legislación vigente, ha de hacerse exclusivamente mediante incineración.

2.6.4 Trasplante de progenitores hematopoyéticos

El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es una técnica de desarrollo continuo que supone el único tratamiento curativo para muchas enfermedades congénitas y hemopatías adquiridas.

El primer trasplante fue realizado sin éxito por Osgood en 1939, en un paciente con aplasia medular. En la segunda mitad de la década de los años 40, hubo un gran interés por el estudio de las patologías derivadas de las explosiones nucleares a raíz de la Segunda Guerra Mundial. Entre otros, se comprobó el efecto destructor de la irradiación sobre la médula ósea. Lorenz, en 1951, comprobó que la administración parenteral de médula ósea singénica protegía a los ratones de una irradiación supraletal.

Aunque, inicialmente, el efecto protector de la médula ósea (MO) fue atribuido a un factor humoral, en 1956 se demostró, mediante diversos marcadores genéticos, que el efecto protector era debido a las células hematopoyéticas del donante. Estos primeros avances clínicos sirvieron para llevar a cabo este procedimiento a aquellos pacientes con hemopatías malignas, incurables de otro modo.

Entre 1957 y 1959, el Dr. Thomas comienza a realizar trasplantes singénicos en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en fases avanzadas de la enfermedad, utilizando como acondicionamiento la irradiación corporal total (ICT). En estos enfermos, se puso de manifiesto que la médula ósea, en determinadas condiciones, podía ser infundida por vía intravenosa y que ésta era capaz de conseguir una reconstitución hematopoyética; Sin embargo, estos pacientes sufrieron posteriormente una recaída de su enfermedad. En los años posteriores, los investigadores orientaron sus estudios a localizar y utilizar en la clínica donantes HLA idénticos, tratando de aminorar una enfermedad que fue descrita por Van Bekkum en animales de experimentación, como “wasting disease” o “enfermedad secundaria” y conocida ahora, como enfermedad del injerto contra huésped (EICH).

Durante la década de los 1960, Dausset & Van Rood demuestran que, en el ser humano, existe un sistema de histocompatibilidad denominado antígeno leucocitario humano (HLA), localizado en el cromosoma 6 y que da explicación al desarrollo de EICH en los trasplantes hematopoyéticos.

El primer trasplante con éxito fue realizado en 1968 por Gatti y cols. en un niño con inmunodeficiencia combinada severa (IDCS), al que se le infundió médula ósea de su hermana sana HLA-idéntica. Entre 1969 y 1980, el trasplante hematopoyético se fue consolidando como una opción terapéutica para pacientes con leucemia que no habían respondido a la quimioterapia convencional, así como para alguna enfermedad metabólica, comprobándose que era posible la supervivencia a largo plazo en algunos de ellos.

Desde 1980 hasta nuestros días, se han ido definiendo diferentes grupos de riesgo en cada patología, que han permitido un uso más racional del trasplante, logrando así unos mejores resultados. La creación de registros internacionales de donantes altruistas ha proporcionado una nueva perspectiva al trasplante hematopoyético, permitiendo su utilización en pacientes que carecían de un donante familiar adecuado. Inicialmente, los resultados no fueron totalmente satisfactorios, pero con posterioridad, se han publicado diferentes estudios multicéntricos en los que los resultados son similares a los que se obtienen en el trasplante de médula ósea con donante familiar HLA idéntico.

En estos últimos años, se ha demostrado la utilidad de los progenitores hematopoyéticos de otras fuentes diferentes a la médula ósea, como son la sangre periférica y la sangre de cordón umbilical. La utilización de estas fuentes de progenitores fue inicialmente considerada como un procedimiento experimental, pero, actualmente, se considera una alternativa más para los trasplantes de progenitores hematopoyéticos en Pediatría.

Durante todos esos años, el TPH ha sido considerado como un tratamiento definitivo para los pacientes con hemopatías malignas de alto riesgo o aquellos con fallo primario o secundario de la hematopoyesis. Para realizar el trasplante alogénico, el paciente era sometido a un acondicionamiento con dosis mieloablativas de quimioterapia y/o radioterapia y, posteriormente, se infundían las células progenitoras hematopoyéticas procedentes de la médula ósea o de la sangre periférica del donante sano. El paciente recibía tratamiento inmunosupresor por un tiempo indeterminado para evitar las complicaciones inmunes asociadas y, posteriormente, una vez obtenida la tolerancia inmune, se suspendía dicho tratamiento.

La hipótesis sobre la que se sustentaba su uso, consideraba la sustitución de una hematopoyesis enferma por una de un donante sano que, una vez inyectada, funcionaría de forma normal en el cuerpo del paciente al modo como lo haría el riñón o el hígado de un donante sano en un paciente con falla de dichos órganos. Su base biológica era la compatibilidad entre donante y receptor en el sistema HLA.

Sin embargo, y a pesar de la compatibilidad HLA entre donante y receptor, el procedimiento se veía y se ve aún, frecuentemente complicado por la presencia de la denominada EICH, tanto en su forma aguda como en su forma crónica, más probablemente esta última al desarrollo de una enfermedad autoinmune. Esta grave complicación está mediada por la respuesta aloinmune (alorreactividad) de los linfocitos T del donante contra los tejidos no hematopoyéticos del receptor.

No obstante, estudios iniciales demostraron que la EICH reducía la probabilidad de recaída de los enfermos con leucemia. A este efecto, se le denomina efecto injerto contra leucemia (EICL) y está mediado por la alorreactividad de los linfocitos T del donante sobre los tejidos hematopoyéticos malignos y no malignos del receptor.

TIPOS DE TRASPLANTE:

El tipo de TPH se define, en primer lugar, según la procedencia de las células progenitoras:

• Autólogo: cuando el paciente es él mismo el donante y el receptor.
• Alogénico: si el donante es una persona distinta del receptor.
• Singénico: si el donante y el receptor son hermanos gemelos idénticos.

FUENTES DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS:

La necesidad de obtener una mayor cantidad de células progenitoras para el TPH, llevó al uso de los factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF) en la movilización. A mediados de los 90, se generalizó el uso de G-CSF para movilizar y cosechar células progenitoras hematopoyéticas de la sangre periférica.

El uso de la sangre periférica movilizada como fuente de progenitores, se asocia a una cinética más rápida de inyección hematopoyética, especialmente plaquetas, similar incidencia de EICH aguda, pero mayor incidencia de EICH crónica. Esto ha llevado a considerar a la médula ósea como la fuente preferida de progenitores en el TPH alogénico de patologías no malignas y, en general, en los pacientes pediátricos. Sin embargo, en adultos, la sangre periférica es la fuente de progenitores más utilizada en el TPH con donantes no familiares, debido fundamentalmente a ser la fuente preferida por los donantes.

A finales de los 80, el cordón umbilical fue usado por primera vez como fuente de progenitores para TPH alogénico. Durante la década de los 90, su uso se extendió considerablemente para dar respuesta a la necesidad de tener donantes para aquellos pacientes que no tenían un donante HLA idéntico familiar o no emparentado.

Las células de sangre de cordón umbilical son inmunológicamente menos reactivas y permiten una mayor disparidad HLA entre donante y receptor. En general, puede afirmarse que el TPH, tanto de sangre periférica como de cordón umbilical, no han proporcionado mejores resultados que la médula ósea, aunque han proporcionado ventajas operativas innegables en los programas de TPH de los centros y han facilitado el acceso al TPH de muchos pacientes en las últimas dos décadas. Sin embargo, el TPH de cordón umbilical presenta desventajas en cuanto al escaso número de células para el TPH, su uso único y la necesidad de crear estructuras complejas para su adecuado almacenaje y gestión.

SELECCIÓN DEL DONANTE:

El donante para un TPH alogénico debe tener un sistema HLA lo más idéntico posible al receptor de clase I (Ag A, B y C) y clase II (DR, DQ, DP). La región cromosómica HLA, localizada en el cromosoma 6, se transfiere como un bloque de genes (haplotipo HLA) de padres a hijos, con una herencia mendeliana, de modo que un niño expresa un haplotipo materno y otro paterno. En consecuencia, la posibilidad de que dos hermanos tengan haplotipos idénticos es de un 25%, y dada la escasez de hermanos en las familias de los países industrializados, sólo el 30% de los pacientes que necesitan un TPH disponen de un hermano HLA idéntico.

Por esta razón, se crearon los Bancos de Donantes de Médula Ósea y los Bancos de Unidades de Cordón. El primero es un registro de voluntarios donde consta su HLA, que se compara con el HLA de los pacientes que necesitan un TPH y carecen de donante. En caso de existir compatibilidad, se contactará con el posible donante para realizar los análisis correspondientes y llevar a cabo la donación. Existen registros en los países con mayor nivel sanitario (EE.UU., Reino Unido, Francia, España, Australia, Italia, etc.) y la búsqueda de un posible donante se realiza simultáneamente en todos ellos, pues están interconectados. La donación se efectúa en un hospital del país de origen del donante y es la MO la que viaja hasta el centro hospitalario donde se encuentra el receptor. En el caso de los bancos de cordón, las unidades de cordón donadas se recogen inmediatamente tras el parto, se analiza su HLA y se criopreservan. De igual modo, que, en el caso anterior, el HLA del receptor se coteja con los datos almacenados en los diferentes registros, y en caso de seleccionarse una unidad, se envía al centro donde el receptor recibirá el trasplante.

A pesar de esto, puede ser imposible encontrar un donante HLA idéntico, y por ello se han buscado alternativas, como utilizar MO parcialmente idéntica o incluso sólo haploidéntica. En estos casos, es necesario retirar los linfocitos T del injerto para que no se produzca una EICH mortal, aunque, no se pueden retirar totalmente los linfocitos, pues en ocasiones no se produce el prendimiento de la médula. Este tipo de TPH se llevan a cabo sobre todo en inmunodeficientes, pues en muchos casos el trasplante es urgente realizarlo antes de que el niño fallezca de una infección, y además no se puede producir el rechazo del injerto al carecer el paciente de inmunidad. También en casos de leucemias resistentes a la quimioterapia a dosis no mieloablativas, y que no se encuentra otro donante, se están realizando TPH haploidénticos con depleción de linfocitos.

• El donante familiar haploidéntico:
  
  A pesar de la disponibilidad de donantes no familiares y de unidades de cordón umbilical criopreservadas, todavía un gran número de pacientes no tienen acceso a un TPH por falta de un donante apropiado y con la rapidez necesaria.
  
  Sin embargo, el donante haploidéntico (aquel que comparte un haplotipo con el receptor) permitiría que casi todos los pacientes que necesitan un TPH alogénico puedan tener acceso al mismo. Más aún, en el caso de los pacientes pediátricos, donde prácticamente todos tienen, al menos, un donante haploidéntico disponible.
  
  El TPH haploidéntico rompe radicalmente con el principio de la compatibilidad HLA y superar dicha barrera ha sido posible mediante el uso de nuevas estrategias de prevención de la EICH. Estas estrategias no solo muestran que es posible realizar un TPH superando la barrera del HLA, sino que ponen de manifiesto la importancia de la inmunidad innata en el control de la enfermedad leucémica postrasplante.
  
  Actualmente, existen dos plataformas clínicas de TPH haploidéntico. Una se basa en el uso de ciclofosfamida postrasplante junto con otros inmunosupresores, y la otra se basa en la eliminación parcial o total de los linfocitos T del donante en las células extraídas, o de algunas subpoblaciones de los mismos.

FASES DEL TRASPLANTE:

La secuencia de acontecimientos varía según el tipo de autólogo o alogénico, pero en ambos casos las etapas son las mismas:

• Fase de acondicionamiento: consiste en la administración de quimioterapia y/o radioterapia a dosis suficientes para suprimir la MO y el sistema inmunológico del receptor, de forma que se permita el implante de un sistema hematopoyético nuevo. Suele durar entre 6 y 10 días. La radioterapia se suele utilizar en las neoplasias hematológicas, en forma de irradiación corporal total en 6-8 fracciones, siempre que el niño sea mayor de 3 años, pues por debajo de esta edad la radiación causa secuelas. Los citostáticos empleados con más frecuencia son busulfán, ciclofosfamida, melfalán, etopósido, carboplatino y tiotepa. La selección de los quimioterápicos dependerá de la enfermedad de base. Se pueden utilizar dosis mieloablativas, pero hay que considerar la dosis máxima que pueden soportar los diferentes órganos (riñón, hígado, corazón...), para no sobrepasarla.
• Extracción de los progenitores hematopoyéticos al donante: en el caso del alogénico se suele realizar el día siguiente del fin del acondicionamiento. En el caso del autólogo antes de administrar el tratamiento al niño, las células se recolectan generalmente por citoaféresis y se criopreservan en nitrógeno líquido.
• Infusión del injerto: las células se infunden por vía intravenosa, como una transfusión. Las células tienen un tropismo específico para localizarse en la MO. En el caso del alogénico la infusión se realiza “en fresco” tras la extracción al donante. En los casos de autólogo, o de unidades de cordón, se procede a la descongelación e infusión inmediata y rápida para evitar la muerte de los progenitores una vez descongelados.
• Recuperación hematológica e inmunológica: en los días siguientes a la infusión se produce una pancitopenia de duración variable en función de la fuente de células madre empleada: 7-14 días si son progenitores de sangre periférica y hasta 4 semanas en caso de sangre de cordón. También influye en la rapidez de la recuperación el grado de compatibilidad HLA entre donante y receptor, o si se ha realizado depleción de linfocitos T. Las primeras células en aparecer son los neutrófilos, y progresivamente se recuperan el resto de las poblaciones hematopoyéticas, y el sistema inmunológico. La reconstitución hematológica puede ser totalmente con la del donante (quimera completa) o sólo en parte (quimera mixta).

COMPLICACIONES:

En las dos últimas décadas, se ha avanzado mucho en el conocimiento de la fisiopatología de los diferentes acontecimientos que ocurren durante un TPH, y en su profilaxis y tratamiento, lo cierto es que el TPH conlleva una importante morbimortalidad, mucho mayor en el alogénico. Las principales causas son:

• La enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), producida por la reactividad de los linfocitos T del donante contra el organismo del receptor. Su gravedad es proporcional a la disparidad HLA entre donante y receptor, pero puede aparecer aún en el caso de TPH entre hermanos HLA idénticos. En su forma aguda afecta a la piel (rash), el hígado (colestasis) y el tracto gastrointestinal (diarrea), con diversos grados de severidad. Para prevenirla se administran inmunosupresores (ciclosporina, metotrexato) en el período inmediato postrasplante (6-12 meses). A diferencia de los trasplantes de órgano sólido, si la EICH no se cronifica, se termina produciendo una tolerancia inmunológica de la MO trasplantada hacia el receptor, lo que permite retirar de forma permanente la inmunosupresión. La EICH puede ser crónica, con manifestaciones clínicas superponibles al de las enfermedades autoinmunitarias (esclerodermia, síndrome “seco”, etc.). El tratamiento consiste en administrar corticoides e incrementar la inmunosupresión, que ocasiona un paciente muy susceptible a infecciones ocasionales, lo que a menudo determina su caída.
• Complicaciones derivadas de la toxicidad del tratamiento de acondicionamiento: además de la pancitopenia obligada, se pueden producir cuadros de toxicidad orgánica a cualquier nivel. El hígado y el riñón son los que se afectan con más frecuencia. Con el fin de disminuir la morbimortalidad por esta causa actualmente se están ensayando regímenes de acondicionamiento intensos, no mieloablativos, pero que sean lo suficientemente inmunosupresores para conseguir el prendimiento de las células del receptor. Tras este tipo de trasplantes, es frecuente que se produzcan estados de quimerismo mixto.
• Complicaciones infecciosas, facilitadas por la pancitopenia inicial y por el estado de inmunosupresión postrasplante. Inicialmente predominan las infecciones bacterianas, sobre todo, y fúngicas. Tras las primeras semanas son los virus (citomegalovirus ‹CMV› principalmente, virus de la varicela-zoster) y diferentes gérmenes oportunistas los causantes de infección que puede ser mortal. Gracias al empleo de antibióticos y antifúngicos, y las modernas técnicas de detección precoz del CMV, se ha conseguido disminuir mucho la morbimortalidad infecciosa en el curso del TPH.

Todas estas complicaciones, en especial el desarrollo de la EICH, suponen un límite al éxito del alogénico, sea cual fuere la afección de base. En el futuro, el mejor conocimiento de la biología de la reconstitución inmunitaria postrasplante, el empleo de acondicionamientos menos agresivos y adaptados a cada paciente, y la continua mejora en los tratamientos de soporte (antifúngicos, antivirales, inmunosupresores) permitirán ampliar las posibilidades de realizar trasplantes con donantes HLA parcialmente idénticos, y mejorarán la supervivencia, disminuyendo también los efectos secundarios prematuros y tardíos.

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