TEMA 5. FÁRMACOS COADYUVANTES EN ANESTESIA

5.1. Opioides

Aunque los opioides producen cierto grado de sedación, su uso principal es como analgésicos, lo que los hace coadyuvantes necesarios en la anestesia general. Los opioides se fijan a cuatro receptores diferentes (que se conozcan) situados en el SNS y en otros tejidos. Dependiendo del receptor al que se fijen sus propiedades farmacodinámicas variarán.

Entre las principales características de los opioides nos encontramos:

Los más comúnmente utilizados en anestesia son: morfina, meperidina, fentanil, alfentanil, remifentanil, normeperidina y sufentanil.
Su antagonista puro es la naloxona.
El sufentanil y fentanil por su gran liposolubilidad tienen inicio rápido y acción corta.
La morfina por su baja solubilidad (le cuesta penetrar la barrera hematoencefálica) tiene inicio lento y acción prolongada.
El alfentanil es el opiáceo de inicio más rápido y acción más corta.
Todos los opioides sufren biotransformación mayoritariamente hepática.
Los productos terminales de la biotransformación de la morfina y meperidina se eliminan por el riñón, y menos de un 10% por excreción biliar. Por ello, los pacientes con insuficiencia renal verán la acción de estos opiáceos prolongada y tiene más probabilidad de padecer los efectos tóxicos de estos, como excitación del SNC, los cuales no se verán revertidos por la naloxona.
Aunque no afectan de manera importante a la función cardiovascular (hecho que cambia al administrarlos a la vez que barbitúricos, benzodiacepinas o anestésicos volátiles), cabe señalar que la meperidina (por su estructura similar a la atropina) es el único de los opioides que no solo no disminuye la Fc, sino que además la eleva.
Es importante comentar que la morfina y la meperidina producen liberación de histamina lo cual hay que tener en cuenta en pacientes asmáticos, los cuales serán más susceptibles de sufrir broncoespasmo.
Es conocida la depresión respiratoria consecuente de la administración de opioides, particularmente disminuyen la frecuencia respiratoria. Hay estudios que demuestran mayo depresión respiratoria en mujeres.
Debido a la estimulación a nivel bulbar suelen provocar náuseas y vómitos, por lo que es recomendable administrarlos con antieméticos.
Los opioides hacen más lento el vaciamiento gástrico porque ralentizan el peristaltismo, provocando estreñimiento.
Puede provocar cólico biliar por contracción del esfínter de Oddi inducido por los opioides.
El uso de opioides intraoperatorios reduce la liberación de las llamadas “hormonas del estrés” (cortisol, catecolaminas y hormona antidiurética), típicas como respuesta a la intervención quirúrgica. Los pacientes que más se benefician de esta atenuación del estrés son los pacientes con enfermedad cardiaca isquémica.

5.2. Droperidol

Es una butiferona y antagonista de la activación de los receptores de dopamina. Tiene acciones antieméticas, antipsicóticas (ya en desuso con este fin, la FDA solo lo autoriza como antiemético), depresión del SNC y acciones a nivel periférico de bloqueador alfa adrenérgico.

Hay ciertas características y contraindicaciones que debemos tener en cuenta:

A nivel cardiovascular son varias las consideraciones para tener en cuenta con este fármaco. Debido a sus efectos bloqueadores alfa adrenérgicos, el Droperidol disminuye la tensión arterial, pudiendo ser aún más acusado el descenso en pacientes con hipovolemia. Se le relaciona también con prolongación del intervalo QT y torsades de pointes, pudiendo provocar la muerte (según estudios de la FDA) en pacientes con alteraciones electrocardiográficas precias, por lo que no se recomienda su uso sin haber realizado un ECG al paciente antes (en nuestro caso, que es un paciente quirúrgico, se les realiza ECG a todos por protocolo). En pacientes con feocromocitoma está totalmente contraindicado por la liberación de catecolaminas que induce, pudiendo provocar como resultado hipertensión severa.
A nivel cerebral disminuye la presión intracraneal.
Debido a su actividad anti-dopaminérgica debe evitarse su uso en pacientes con la enfermedad de Parkinson o con cualquier otra alteración motora mediada neurológicamente.
Por último, comentar que menos para su efecto antiemético, el Droperidol ha caído en desuso para el resto de sus aplicaciones.

5.3. Anticolinérgicos específicos (antimuscarínicos)

Anteriormente hemos tratado los fármacos anticolinérgicos bloqueadores de los receptores nicotínicos de la ACh. En este apartado vamos a hablar de los fármacos anticolinérgicos bloqueadores de los receptores muscarínicos, también conocidos como anticolinérgicos antimuscarínicos.

Su mecanismo de acción consiste en enlazarse de manera competitiva a la ACh, impidiendo de esta forma la activación del receptor muscarínico. Es importante saber que existen subgrupos de receptores muscarínicos y el bloqueo de cada uno de ellos producirá reacciones diferentes. Estos son M₁ neuronales, M₂ cardiacos y M₃glandulares.

A este grupo de fármacos pertenecen la atropina, escopolamina y glucopirrolato. Todos ellos utilizados de manera habitual como coadyuvantes en el proceso anestésico.

Las características farmacológicas generales son:

El bloqueo de los receptores muscarínicos en el nodo auricular produce taquicardia. Esta es más acusada en el caso de la atropina, la cual tiene efectos particularmente potentes sobre el corazón, de hecho, es el anticolinérgico más eficaz para el tratamiento de las bradiarritmias. Altas dosis de anticolinérgicos pueden dilatar los vasos sanguíneos cutáneos provocando el conocido “bochorno atropínico”.
A nivel respiratorio relajan la musculatura lisa bronquial e inhiben las secreciones de la mucosa de las vías respiratorias, desde la nariz hasta los bronquios.
Los anticolinérgicos pueden producir efectos opuestos en el SNC, desde la depresión a la estimulación, en función del fármaco y la dosis. En este respecto, el que más efecto produce en el SNC es sin duda la escopolamina, la cual produce somnolencia y amnesia, aunque también puede darse inquietud y delirio. El glucopirrolato en cambio, no produce ningún efecto en el SNC dado que no atraviesa la barrera hematoencefálica.
A nivel gastrointestinal pueden reducir el peristaltismo, pero sin duda alguna su efecto más significativo a nivel gastrointestinal es el antisialagogo (disminución de la secreción salivar), el cual es especialmente potente en el caso de la escopolamina, seguido por el glucopirrolato.
Ya que relajan la maculatura lisa, a nivel genitourinario pueden disminuir el tono uretral y vesical favoreciendo la retención urinaria, especialmente en varones de edad avanzada con hipertrofia prostática.
A nivel ocular producen midriasis y cicloplejia. Una vez más el glucopirrolato está desprovisto de esta acción. La atropina debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.
La escopolamina posee la cualidad de prevenir la cinetosis (sensación de vértigo), de gran utilidad en el ámbito quirúrgico.

5.4. Agonistas adrenérgicos

Los agonistas adrenérgicos poseen diferentes clasificaciones. Una de ellas es entre los agonistas de los receptores alfa y de los receptores beta. En total son cinco las categorías de los receptores adrenérgicos: α₁, α₂, β₁, β₂, y β_3, y los agonistas varían en su especificidad entre cada uno de los receptores y como consecuencia variarán también sus efectos.

Otra de las clasificaciones los diferencia en directos e indirectos, siendo los agonistas directos los que se fijan al receptor y los indirectos los que aumentan la liberación de la noradrenalina endógena o disminuyen su recaptación. Esta diferenciación es particularmente importante en aquellos pacientes que tienen niveles anormales del neurotransmisor endógeno, como ocurre tras la administración de hipertensivos o de IMAO. Es por esto por lo que, para tratar la hipotensión transoperatoria, a estos pacientes se les deberá administrar agonistas directos.

También se les puede clasificar por su estructura química. Aquellos con estructura 3,4-dihidroxibenzeno (catecolaminas), los cuales no se podrán administrar a pacientes con tratamiento con IMAO o antidepresivos tricíclicos, u otros agonistas adrenérgicos con diversas substituciones de dicha cadena que les conferirán diferentes propiedades.

Los agonistas adrenérgicos más comúnmente utilizados en anestesia son:

Fenilefrina: Agonista α₁directo no catecolamina. Su principal efecto es el de vasoconstrictor periférico e hipertensor. Sin embargo, disminuye la Fc y el gasto cardiaco. Produce también broncoconstricción, midriasis y contracciones uterinas y de los esfínteres del aparato digestivo y genitourinario.

Adrenalina: Es una catecolamina de estimulación directa de los receptores β₁en particular, pero también es agonista de los receptores α₁, α₂, y β2. Aumenta la frecuencia y el gasto cardiacos. También produce broncodilatación. Todo ello lo hace ser el fármaco de elección en el tratamiento de la anafilaxia y fibrilación ventricular. Las complicaciones derivadas de su administración incluyen isquemia coronaria, hemorragia cerebral y arritmias ventriculares (el halotano las potencia).

Efedrina: Agonista mixto (directo e indirecto) de los receptores α₁, β₁ y β₂. Posee efectos cardiovasculares similares a los de la adrenalina como el aumento de la frecuencia, contractibilidad y gasto cardiacos. También posee el efecto broncodilatador. Sin embargo, a diferencia de la adrenalina, tiene una acción más prolongada por no ser una catecolamina, pero a la vez menos potente. Su uso durante la anestesia es principalmente vasopresor, pero, aunque remonte temporalmente la hipotensión, se deberán buscar la causa de ella para paliarla. Es el vasopresor por excelencia en obstetricia por no disminuir el flujo uterino.

Noradrenalina: Es una catecolamina de acción directa no selectiva de los receptores α₁, α₂, y β₁. Entre sus propiedades más destacadas esta la vasoconstricción de vasos tanto arteriales como venosos, aumento de la contractibilidad cardiaca y de la presión arterial. Es importante saber que la extravasación de la noradrenalina en la zona de administración intravenosa produce necrosis tisular.

Dopamina: Es una catecolamina no selectiva de acción tanto directa como indirecta de todos los receptores, de ahí que en función de la dosis los efectos clínicos que producirán variarán significativamente. A dosis bajas tiene efectos adrenérgicos mínimos, pero activa los receptores dopaminérgicos, aumentado la diuresis. A dosis moderadas estimula el receptor adrenérgico β₁aumentando la contractibilidad cardiaca, frecuencia y gasto cardiacos. En las dosis elevadas aumentan los efectos adrenérgicos por estimulación del receptor α_1, generando una disminución del flujo renal y un aumento en la resistencia vascular periférica.

Dobutamina: Es un agonista adrenérgico de acción directa y selectiva de los receptores β₁, lo que hace que aumente la contractibilidad y el gasto cardiacos. No produce tanta taquicardia como otros β agonistas. Al tener una leve acción sobre los receptores β_2, suele prevenir un aumento importante de la tensión arterial. Estas características le confieren gran utilidad para su administración en pacientes con ICC y enfermedad de las arterias coronarias.

5.5. Antagonistas adrenérgicos

Los antagonistas adrenérgicos se unen a los receptores adrenérgicos, pero no los activan, por lo que evitan la actividad adrenérgica. Al igual que los agonistas adrenérgicos, los antagonistas se fijan a unos u otros receptores, provocando diferente clínica en función del receptor al que se unan.

En el caso de la anestesia, los antagonistas adrenérgicos con interés son los bloqueadores combinados y los beta-bloqueadores. Estos son:

Antagonistas combinados-Labetalol: Debido a que bloquea tanto los receptores α₁ como los β₁ y β_2,el Labetalol reduce la presión arterial sin provocar taquicardia refleja. Su acción máxima se da a los 5 min tras su administración intravenosa.

Bloqueadores β: Forman parte de este grupo el atenolol, esmolol, metoprolol y propranolol. En función del receptor beta que bloquean, generan unos efectos u otros. Cabe destacar las propiedades de dos de ellos.

El esmolol es un antagonista β₁selectivo de acción muy corta, que reduce la frecuencia cardiaca y la presión arterial, aunque la segunda en menor medida. Es particularmente útil en la anestesia ya que previene la taquicardia y la hipertensión derivada de los estímulos perioperatorios. También es de gran utilidad para controlar la frecuencia cardiaca en pacientes con fibrilación ventricular.

Otro de los bloqueadores β del que me gustaría hablar es el Propranolol. Es bloqueador no selectivo de los receptores β₁ y β₂. Disminuye la presión arterial, la contractibilidad cardiaca, gasto cardiaco y frecuencia cardiaca. Es un fármaco de elección en la isquemia miocárdica provocada por hipertensión y taquicardia, en pacientes con aneurisma de aorta, feocromocitoma y en aquellos que padecen tirotoxicosis o "enfermedad de Basedow”. Al igual que el esmolol es de gran utilidad para controlar la frecuencia cardiaca en los pacientes en fibrilación ventricular. Sin embargo, tiene efectos adversos de importancia que hay que tener en cuenta, por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, broncoespasmo o bloqueo auriculoventricular.

5.6. Hipotensores

A pesar de que hemos ido viendo a lo largo de ese tema fármacos con acciones hipotensoras potentes, es importante conocer también aquellos fármacos cuya acción primordial es la de disminuir la tensión arterial.

Nitroprusiato sódico: Relaja el musculo liso tanto de arterias como venas, produciendo vasodilatación y convirtiéndolo en un antihipertensor potente y seguro. Tiene un inicio de acción rapidísimo (1-2 min) y una duración muy corta. Ya que se degrada con la luz debe mantenerse protegido de ella.

Nitroglicerina: Produce una relajación del musculo liso vascular, siendo más acusado a nivel venoso que arterial, debido a ello, entre sus principales indicaciones esta la isquemia miocárdica, hipertensión e insuficiencia ventricular. Además, produce relajación de la musculatura lisa bronquial y relajación de la musculatura uterina. La nitroglicerina debe administrarse en recipientes de vidrio en el caso de hacerlo en perfusión, aunque también se puede administrar por vía subcutánea, o la más común, por vía sublingual (efecto máximo a los 4 min). Uno de los efectos adversos más comunes de la nitroglicerina es la cefalea por la vasodilatación de los vasos cerebrales. Se ha demostrado que potencia el efecto del relajante muscular pancuronio.

Hidralazina: Relaja principalmente el musculo liso arterial. Produce un descenso de la resistencia vascular periférica disminuyendo en consecuencia la tensión arterial. Aunque es un gran hipotensor, la taquicardia, aumento del gasto cardiaco y de la contractibilidad cardiaca en compensación a la importante bajada de la tensión arterial, la hacen perjudicial para pacientes con enfermedad coronaria. Suele usarse a menudo para combatir la hipertensión durante la gestación. Aumenta el flujo renal por lo que suele estar indicada en el tratamiento de pacientes con enfermedades renales.

Adenosina: Es uno de los más potentes vasodilatadores y es comúnmente usado durante la anestesia. Su indicación principal es la reversión rápida a ritmo sinusal normal de taquicardias paroxísticas supraventriculares, incluyendo aquéllas asociadas a vías de conducción anómalas (síndrome de Wolff-Parkinson-White), en las que el nódulo AV participa en el circuito de reentrada. Teniendo en cuenta la posibilidad de que aparezcan arritmias cardiacas transitorias durante la reversión de la taquicardia supraventricular a ritmo sinusal normal, su administración deberá realizarse con monitorización electrocardiográfica y en un medio hospitalario. Tiene una vida media muy corta (10 seg), por lo que es conveniente administrarla en perfusión. Hay que usarla con precaución ya que puede provocar robo coronario dando lugar a isquemia miocárdica. Su acción se ve potenciada por el dipiridamol y se ve bloqueada por sus antagonistas competitivos: aminofilina, teofilina y otras xantinas (evitar durante las 24 h previas). Produce también broncoespasmo, motivo por el cual está contraindicada en Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma bronquial. Ha de usarse con precaución en pacientes con patologías renales, ya que disminuye considerablemente el flujo sanguíneo renal.

5.7. Otros coadyuvantes de interés

Antiácidos: Hablaremos del más comúnmente utilizado en anestesia, el citrato de sodio. En anestesia, los antiácidos proporcionan protección ante el pH acido de contenido gástrico. Su administración es común en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. Como punto positivo tiene que su efecto es inmediato, pero en contraposición, al administrarse vía oral, el volumen intragástrico aumenta. Debe administrarse una cantidad entre 15-30 ml por vía oral, de 15-30 min antes de la inducción anestésica. Hay que tener en cuenta que disminuye la velocidad de absorción de la cimetidina, ranitidina y digoxina, pero que acelera la eliminación de fenobarbital.

Metoclopramida: Aunque es de gran utilidad como coadyuvante de la anestesia, su principal uso se da en pacientes sometidos a quimioterapia. Su principal acción es a nivel gastrointestinal, donde aumenta el tono del esfínter esofágico inferior, acelera el vaciamiento gástrico y reduce el volumen de líquido gástrico. Por estas características está indicado al igual que el citrato de sodio, en los pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. Su otro efecto de gran importancia para el paciente quirúrgico es su efecto antiemético al bloquear los receptores de la dopamina en la zona del activador del quimiorreceptor del sistema nervioso central. Puede provocar cierta somnolencia y otros depresores de SNC (derivados de la morfina, ansiolíticos, antihistamínicos H1 sedantes, antidepresivos sedantes, barbitúricos, clonidina y relacionados) potencian los efectos sedantes de la metoclopramida. La metoclopramida produce cierta analgesia en los procesos con espasmo del musculo liso como el cólico biliar y renal o las contracciones uterinas.

Inhibidores de la bomba de protones: Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son fármacos que actúan inhibiendo de manera irreversible la enzima H/K -ATPasa de las células parietales de la mucosa gástrica. Disminuyen, por tanto, la secreción ácida. Aunque la semivida en plasma es corta (de 1 a 2 horas), su efecto es más prolongado debido a que la inhibición irreversible requiere la síntesis de nuevas bombas de protones para reanudar la secreción ácida. La máxima supresión ácida se alcanza, en promedio, a los 3 días de tratamiento. Dentro de este grupo tenemos: omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol y rabeprazol. Tiene valor como coadyuvante de la anestesia sobre todo si se administra de manera profiláctica desde la noche anterior a la intervención quirúrgica, para así disminuir el riesgo de aspiración y en el caso de darse, la cantidad y el pH del jugo gástrico estarían disminuidos. Son fármacos seguros con leves e infrecuentes efectos adversos.

Antagonistas de los receptores H_1:Son los llamados antihistamínicos. Estos fármacos bloquean de forma competitiva los receptores H₁ que median los efectos de la histamina. Se unen al receptor H1 sin activarlo e impiden así que la histamina se una y los active. Los antihistamínicos como grupo no inactivan químicamente a la histamina, ni la antagonizan desde el punto de vista fisiológico, ni previenen de ninguna forma su liberación. Dicho de otra manera, atenúan los efectos provocados por la reacción alérgica, pero no previenen o anulan el origen en sí. Se les puede clasificar según la estructura química en alquilaminas, etanolaminas, etilendiaminas, fenotiazinas y piperazinas o por sus propiedades farmacológicas con importancia clínica, como es la presencia o ausencia de efectos sedantes, anticolinérgicos o anti serotoninérgicos, su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica o para inhibir la desgranulación mastocitaria.

Forman parte de este grupo de fármacos: difenhidramina, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, clorofeniramina, prometazina, hidroxicina o loratadina entre otros. Su principal utilidad es la de suprimir los síntomas alérgicos, aunque también controlan los vértigos, náuseas y vómitos, así como suprimen la tos, producen sedación o palian la discinesia. Debido a los efectos antieméticos e hipnóticos de este grupo de fármacos, suelen usarse como coadyuvantes en la premedicación anestésica. Además, se ha demostrado que algunos de estos fármacos potencian los efectos de los opioides. Esta propiedad hipnótica no se encuentra en la nueva generación de antihistamínicos, ya que, no atraviesan la barrera hematoencefálica. Por tanto, estos últimos tendrán una indicación única de antihistamínicos para urticarias y rinitis alérgicas. La gran mayoría son de administración oral, pero algunos como la dexclorfeniramina se pueden administrar por vía parenteral.

Antagonistas de los receptores H₂: Estos fármacos antagonizan los receptores H₂ de la histamina de las células parietales del estómago, inhibiendo la secreción estimulada y basal de ácido gástrico y reduciendo la producción de pepsina. Entre ellos estas: cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. Gracias a estas propiedades ayudan al igual que los antiácidos y los inhibidores de la bomba de protones, a reducir el riesgo y las complicaciones en caso de producirse, de la neumonía por aspiración. Hay que tener en cuenta que la inyección rápida por vía parenteral de la cimetidina y la ranitidina puede producir bradicardia, hipotensión, arritmias e incluso paro cardiaco.

Antagonistas de los receptores 5-HT_3: Los antagonistas selectivos de los receptores 5-HT₃ de serotonina tienen efectos antieméticos, por el bloqueo de dichos receptores a nivel del tracto gastrointestinal y en la zona gatillo quimiorreceptora. No obstante, su acción se limita a la emesis producida por estimulación vagal, como en el caso del postoperatorio, o la causada por quimioterapia. Dentro de este grupo de medicamentos nos encontramos con el ondasetrón, granisetrón y dolasetrón. Según varios estudios, el ondasetrón solo, tiene mayor efecto antiemético que la metoclopramida y el Droperidol juntos. Sin embargo, este grupo de fármacos no reducen la motilidad intestinal ni el tono del esfínter esofágico inferior. Son fármacos muy seguros con mínimos efectos adversos aún en dosis muy superiores a las recomendadas.

Ketorolaco y Diclofenaco: Pertenecen al grupo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Inhiben la actividad de la ciclooxigenasa, y por tanto la síntesis de prostaglandinas. A dosis analgésicas, el efecto antiinflamatorio del ketorolaco es menor que el de otros AINEs. La vía de administración del Ketorolaco es la parenteral, mientras que el diclofenaco puede administrarse también por vía oral. Son particularmente útiles en el postoperatorio inmediato. Su inicio de acción es parecido al de la morfina, pero con una duración mayor, entre 6-8 horas. Tienen mínimos efectos sobre el SNC, no causan ni sedación, ni depresión respiratoria, ni nauseas ni vómitos. Se ha probado mayor efecto analgésico del ketorolaco en cirugías ortopédicas que abdominales. Ya que el ketorolaco y el diclofenaco inhiben la agregación plaquetaria, hay que usarlos con precaución en pacientes con riesgo de sangrado postoperatorio. Dado que su eliminación es renal, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal. Están contraindicados en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico u otros AINEs.

Naloxona: Como ya comentamos al hablar de los opioides, la naloxona es un antagonista competitivo puro de los receptores de los opioides. Su velocidad para revertir los efectos de los opioides es muy rápida (1-2 min). El efecto que más tardíamente se revierte es la analgesia y el con más prontitud la depresión respiratoria y la inconsciencia. Los principales efectos secundarios de la naloxona son los consecuentes a la reversión brusca del efecto analgésico de los opioides. Esto puede provocar una estimulación simpática debida a la sensación de dolor, desencadenando taquicardia, hipertensión, edema pulmonar o vómitos. El grado de estos efectos secundarios es directamente proporcional a la cantidad de opioides que se suprimieron y a la velocidad a la que se realizó.

Flumazenil: Es una imidazobenzodiazepina. Antagonista especifico y competitivo de las benzodiacepinas, produce el bloqueo específico por inhibición competitiva de los efectos ejercidos en SNC por sustancias que actúan a través de receptores benzodiazepínicos. Aunque la reversión del efecto hipnótico de las benzodiacepinas es muy rápida (menos de 1 minuto), no ocurre lo mismo con la depresión respiratoria. En ancianos hay una mayor tendencia a caer de nuevo en la sedación. Como comentamos al hablar de las benzodiacepinas, debemos tener en cuenta ciertas consecuencias directas de la administración de flumazenil: puede aumentar la presión intracraneal en pacientes con lesiones intracraneales; induce la actividad epiléptica en pacientes a los que se le ha administrado benzodiacepinas como anticonvulsivas; si el paciente tiene ketamina y midazolam en el sistema la administración de flumazenil aumenta la incidencia de disforia y alucinaciones; y por último, comentar que las náuseas y vómitos son muy comunes tras su administración.

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